国际与国内药物临床试验质量管理规范比较分析

·医疗质量与安全·

国际与国内药物临床试验质量管理规范比较分析

彭朋，元唯安，胡薏慧，汤洁，朱蕾蕾，蒋健*

(上海中医药大学曙光医院国家药物临床试验机构，上海201203)

[摘要]目的阐明人用药物注册技术要求国际协调会议药物临床试验质量管理规范(ICH-GCP)和国家食品药品监督管理局药物临床试验质量管理规范(SFDA-GCP)的区别，并提出针对我国药物临床试验现状的建议。方法从术语解释、临床试验准入条件、伦理委员会、研究者、申办者和监查员的角度分析ICH-GCP和SFDA-GCP之间的差异，并探讨对我国药物临床试验相应的建议。 结果我国药物临床研究水平与国际先进水平还有一定差距，临床试验实践过程中应该汲取ICH-GCP和SFDA-GCP两者的优势，完善国内法规。 结论ICH-GCP是全球范围内实施药物临床试验的主要质量标准，而通过不断学习ICH-GCP，将有助于我国药物临床试验在法规层面与国际接轨，提高临床试验质量。

[关键词]临床试验；药物临床试验质量管理规范；人用药物注册技术要求国际协调会议

[中图分类号]R 197.32[文献标识码]A

[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项创新药物研究开发技术平台建设(2012ZX09303009-001)

[作者简介]彭朋，男，硕士，助理研究员;电话：021-20256052

[通讯作者]蒋健,电话:021-20256052

Comparison of Domestic and International Good Clinical Practice Administration

PENG Peng, YUAN Wei-an, HU Yi-hui, TANG Jie, ZHU Lei-lei, JIANG Jian*(National Drug Clinical Trial Institution, Shuguang Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai201203)

Abstract[]ObjectiveTo elucidate the distinction between good clinical practice from International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use and that from State Food and Drug Administration, and give suggestions for the status quo of drug clinical trials in China. MethodsThe difference between ICH-GCP and SFDA-GCP was analyzed from the aspects of term explanation, clinical trial access conditions, ethics committees, investigators, sponsors and monitors. The corresponding strategies on drug clinical trials in China were illustrated. ResultsAt present, there is of certain disparity between the clinical research level in China and international advanced level. In clinical trial practice, the advantages of both ICH-GCP and SFDA-GCP should be taken to improve domestic legislation. ConclusionICH-GCP is the principal quality standard of clinical trials around the world. It is favorable to correspond to international standards in the regulatory level via learning ICH-GCP persistently, which may enhance the quality of clinical trials.

[Key words]clinical trial; good clinical practice; international conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use

Hosp Admin J Chin PLA，2015，22(9)：836-838.

人用药物注册技术要求国际协调会议(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)是一个特殊的，将欧洲、日本和美国的法规部门和医药企业聚集在一起的会议。ICH于1996年5月制定药物临床试验质量管理规范(good clinical practice，GCP)指导原则，以规范上述地区的新药临床研究。该指导原则的发展考虑到欧盟、日本、美国，以及澳大利亚、加拿大、北欧国家和世界卫生组织(World Health Organization，WHO)的现行GCP[1]，是全球适用面最广的临床研究质量标准。

2003年6月4日，国家食品药品监督管理局(State Food & Drug Administration，SFDA)正式颁布《药物临床试验质量管理规范》，并于同年9月1日实施。SFDA-GCP很大程度上借鉴ICH-GCP的要求，同时结合我国国情而制定。本文拟对ICH-GCP和SFDA-GCP进行比较分析，找出我国GCP与国际标准相比的优势和劣势，并给出建议，使我国药物临床试验在法规层面上更好地与国际接轨，提高临床试验水平。

1ICH-GCP与SFDA-GCP差异

1.1GCP相关术语解释SFDA-GCP和ICH-GCP都对GCP所涉及的基本概念进行阐述，如“研究者(investigator)”“知情同意(informed consent)”“不良事件(adverse event，AE)”等，但我国的GCP在第十三章第六十八条的术语解释仅19项，而ICH-GCP的术语解释涵盖面比我国的GCP广得多，且更为细致，其不仅解释我国GCP中的大部分基本概念，而且对很多涉及到细节的名词也做了解释，共计62条，如“设盲”(blinding/masking)“保密性”(confidentiality)“直接访问”(direct access)“法律上可接受的代表”(legally acceptable representative)。这些解释使ICH-GCP的正文条款比我国的GCP更易于理解。

1.2开展临床试验的准入条件我国的GCP规定临床试验应在具有临床试验资质的临床试验机构内进行，而ICH-GCP则没有这方面的规定，甚至合同研究组织(Contract Research Organization，CRO)也可以开展临床试验。另外，药政管理部门对临床试验的批准两者也有较大差别，我国开展新药临床试验必须获得SFDA批件(根据新版GCP征求意见稿，可以考虑同步)，而作为执行ICH-GCP的代表，美国食品及药物管理局(Food & Drug Administration，FDA)批准临床试验多采用默许的形式，即“没有消息，就是好消息”。

1.3伦理委员会ICH-GCP和SFDA-GCP都规定，伦理委员会成员必须有外单位和非医药专业的委员。同时，SFDA-GCP还规定伦理委员会中必须有医药专业人员和法律专家，并有不同性别委员，这是比ICH-GCP要求更高的方面，应该予以肯定，因为该规定使伦理委员会人员知识结构更加全面，有助于更好地保护受试者利益。然而ICH-GCP对于伦理委员会工作职责方面规定更加细化，对“方案的修改”(changes of the protocol)“应获得的文件”(obtain the following documents)“研究人员报告的事项”(specifying that the investigator should promptly report to the IRB/IEC)“跟踪审查频率”(the frequency of continuing review)等方面都有详细规定，而我国的GCP对这些方面的要求非常笼统或根本没有，故ICH-GCP在伦理委员会职责方面的规定比SFDA-GCP具有更强的可操作性。

1.4研究者在研究者层面上，两者都要求主要研究者(principal investigator，PI)了解试验方案，有充足的设备和人员开展试验，接受监查、稽查和视察等。SFDA-GCP还要求PI在医疗机构内具有一定的专业技术任职，而ICH-GCP仅要求研究者有资格承担实施试验的责任(to assume responsibility for the proper conduct of the trial)，并提供简历及相应的证明性文件，而并不一定要隶属于医疗机构，只要试验中有参加人员具备行医资格对某些医疗行为负责即可。此外，ICH-GCP对于研究者遵循GCP给予比较明确的细节性要求，而我国的GCP在这方面的描述比较空泛，譬如ICH-GCP对研究者做到受试者知情同意(Informed Consent of Trial Subjects)方面有多达15条的详细解释，我国的GCP只是在第二十四条中提到“研究者应向受试者说明经伦理委员会同意的有关试验的详细情况，并取得知情同意书”，这可能导致研究者碰到实际问题的时候无所适从。

1.5申办者和监查员我国的GCP指出，申办者职责是组织临床试验、任命合格且被研究者接受的监查员、建立质量保证体系、向药品监管部门递交总结报告等，监查员要遵守方案和标准操作规程(standard operating procedure，SOP)，保障受试者权益，这些都和ICH-GCP的规定相符合。ICH-GCP申办者职责除了上述所有内容，还针对应用电子试验数据处理和/或遥控电子试验数据系统(using electronic trial data handling and/or remote electronic trial data systems)，确保有可用的非临床或临床的安全性及有效性数据(sufficient safety and efficacy data from nonclinical studies and/or clinical trials)、受试者的补偿(compensation to subjects)、监查员的选择和资格(selection and qualifications of monitors)、监查员的职责(monitor’s responsibilities)等方面均有详细描述。

2对我国新药临床试验的建议

2.1完善相关法规我国的GCP在大多数方面还没有ICH-GCP详细，故应该完善和细化有关规定，使GCP符合国际标准，更具有可操作性。然而也应该看到我国相对粗线条的GCP在一定程度上更加适合现在的中国，如果完全照搬ICH-GCP，很多规定太过详细，也可能使研究者觉得要求过高，根本做不到，这可能也正是国内很多机构在承担国际多中心或外企的临床试验时觉得压力很大的原因。因此，在这两者之间找到平衡，既能让研究者可以按照GCP要求进行试验，又不会觉得过于繁琐，将是药品监督管理部门在法规制定方面所面临的选择。

2.2制定符合国情的临床试验和注册申报制度由于我国临床试验起步比较晚，虽然自从SFDA-GCP颁布实施以来，临床试验水平已经取得一定的进步，但和国际先进水平相比，研究体系建设还不够完善，国内的制药企业也大多临床试验经验不足，故药品监督管理部门要求具有一定资质的医疗机构，才可以开展临床试验。考虑到中国的实际情况，机构资质认定和临床试验的批准制度可能在短期内还不能改变，但应该看到FDA的“宽进严出”更能提升临床试验和药品注册的效率。因此，如果药品监督管理部门能够在保证临床试验质量且市场合理有序的基础上，适当对某些临床急需的新药(如抗肿瘤药或针对流行病的特效药)加快审批程序或准许上市后，再补充部分临床试验数据，将使患者更快地从新药中受益。

2.3伦理委员会规范化管理伦理委员会规范化管理，首先要在参考ICH-GCP、赫尔辛基宣言等国际标准的基础上，建立起行之有效的监管法规，使国内伦理委员会进行临床试验伦理审查碰到问题时有法可依[2]。例如，关于知情同意书中是否有必要详细列出纳入、排除标准，有些委员认为详细列出能让受试者充分知情，而也有委员会认为受试者并不能理解纳入、排除标准的所有内容，故只要大致列出相关检查项目即可，这就需要在有关法规或指导原则中明确。其次，应该注重伦理委员会的独立性，这也是ICH-GCP所强调的，不应该受到研究机构/研究者或申办方的影响，而我国的很多机构伦理委员会大多挂靠在医院某个部门下(可能是科技处，甚至医务处)，这样伦理委员会审查时不可能不受到医院的影响甚至行政干预。在可能的情况下，可以考虑成立区域性的伦理委员会，负责对一个地区的临床试验进行伦理审查[3]，这将很大程度上减少伦理审查受到相关利益的影响。同时也应该明确监管责任，如建立以药品监督管理部门为主体、卫生行政部门为辅助的基本监管框架，对没有严格实施法规要求的伦理委员会，按情节严重程度给予相应处罚[2]。

2.4加强研究者培训细化职责鉴于ICH-GCP对研究者的职责阐述较明细，各机构应对国内GCP和ICH-GCP研究者进行全面培训，实践过程中何者要求高或要求细化则以何者为标准，使研究医师、研究护士、药物管理员、质控人员等明确各自在临床试验中的角色。由于研究者平时有比较繁重的医教研等方面的任务，在有必要且条件允许的情况下，可以考虑聘用临床研究协调员(clinical research coordinator，CRC)，帮助研究者承担一些非医学判断类的工作[4]，如取化验单、通知受试者随访、誊抄病例报告表(case report form，CRF)等，而研究者则将更多时间放在疗效评定、AE的判断等方面。只有所有研究人员各司其职，才能使临床试验更加高效。

2.5明确申办者责任监查稽查虽然ICH-GCP和SFDA-GCP都要求申办者负责临床试验质量，但实际上很多国内的申办方尤其是小企业GCP意识不强，认为申办者只要负责出钱即可，整个试验过程和试验质量都是研究者的事情。在这种错误观点的指引下，申办方所派出的监查员很不专业，基本没有接受过GCP培训，甚至有的监查员到临床试验机构对试验质量漠不关心，只催促进度，或者想关心质量却因为专业水平不够而无从下手，譬如有监查员连应该保留筛选失败受试者的知情同意书都不知道。这就需要申办方加强监查员的培训，注重监查的效果，必要时请较专业的第三方稽查。本机构在这方面做了一定的尝试，如要求监查员全面熟悉试验方案和机构SOP，并在《监查员须知》上签字后，方能开展临床试验。同时，每年年初对监查员上一年度的监查情况进行总结和考核，将考核结果书面通知申办方，如果考核不合格则要求申办方更换监查员。

2.6信息化建设ICH-GCP中虽然只是简单提及电子数据处理系统，但这对我国药物临床试验的启示包括很多方面，如电子CRF、机构临床试验管理系统、信息化监管系统等。信息化建设将提高临床实验过程中的效率，避免手抄CRF可能带来的错误，使临床试验机构能够及时掌握各专业的临床试验质量和进度，药品监督管理部门对每年申报临床试验和生产的药物数量和类别更加清晰。本机构已经和软件公司合作，安装并使用临床试验管理系统，实现开具电子化验单、实时掌握受试者随访信息、中心药房电子化管理等功能。而对于电子CRF而言，需要申办方的更多支持，因为新药临床试验一般都在多中心开展，即使一个机构对于所有专业所有适应证都建立电子CRF模板(本身也不现实)，如果申办方不采纳，对整个试验也没有任何意义。

3结语

临床研究的全球化是当前新药研发的必然趋势，这对中国将是机遇和挑战并存。我国有庞大的患者基数群体，使得很多外企愿意将国际多中心临床试验放在中国进行，甚至有些国内研究机构的硬件建设完全不逊于欧美发达国家。如果在临床试验的质量方面，尤其是在法规建设、审批程序、检查标准等方面，进一步向国际先进水平看齐，会有越来越多的跨国公司将目标转移到中国，既提升我国药物临床研究水平，也使中国的患者尽快享受到新药研发的成果。

【参考文献】

[1]DIXON J R. The International Conference on Harmonization Good Clinical Practice guideline[J]. Qual Assur, 1998, 6(2):65-74.

[2]王继年，潘荣华，杨芳.医院药物临床试验机构伦理委员会规范化管理中的问题与对策[J].辽宁医学院学报，2014，12(1):11-14.

[3]彭朋，元唯安，胡薏慧，等.我国药物临床试验质量管理规范实施过程中存在的问题及其对策[J].中国医院药学杂志，2012，32(24):2006-2007.

[4]曾晓晖，石磊，赵树进，等.探讨医院引入临床研究协调员及第三方稽查员的作用[J].中国临床药理学杂志，2014，30(1):75-77.

(2015-04-29收稿2015-08-15修回)

(本文编辑丁陶)