不同肝素抗凝治疗对儿童肝移植术后肝素诱导的血小板减少症的影响

熊 强，张明满，李英存，蒲从伦，郭春宝，康 权，戴小科，邓玉华，陈柏林

（重庆医科大学附属儿童医院肝胆外科，重庆400014）

不同肝素抗凝治疗对儿童肝移植术后肝素诱导的血小板减少症的影响

熊 强，张明满，李英存，蒲从伦，郭春宝，康 权，戴小科，邓玉华，陈柏林

（重庆医科大学附属儿童医院肝胆外科，重庆400014）

目的分析儿童肝移植术后应用不同肝素抗凝对肝素诱导的血小板减少症（HIT）的影响，以探讨肝素类抗凝药的安全使用。方法回顾性分析2006年6月至2014年4月重庆医科大学附属儿童医院59例肝移植患儿的临床资料。根据患儿术后HIT的发生情况，分析两种类型肝素对HIT的影响。结果59例病例中，术后使用普通肝素36例，发生HIT 5例，发生率为13.9%，使用低分子肝素23例，无HIT发生，二者差异有统计学意义（P＜0.05）；普通肝素组围术期死亡率为19.4%（7/36），低分子肝素组围术期死亡率为8.7%（2/23），二者差异无统计学意义（P＞0.05）。结论儿童肝移植术后，使用低分子肝素可有效降低HIT的发生率。

肝移植； 肝素； 肝素，低分子量； 抗凝药物； 血小板减少

普通肝素（unfractionated heparin，UFH）和低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是肝移植术后广泛使用的抗凝剂，其应用过程中最严重的并发症为血小板减少，称为肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）[1]。HIT可分为分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型HIT不是免疫反应；Ⅱ型HIT为免疫介导的血小板减少症，常导致血液高凝状态及血栓形成的严重并发症，称为HIT并血栓形成综合征，有很高的致残率及致死率[2]。HIT在儿童肝移植中尚未见报道，临床认识不足。本研究对本院近年来肝移植术后应用肝素类抗凝剂的患儿HIT发病情况进行了分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2006年6月至2014年4月重庆医科大学附属儿童医院59例肝移植患儿的临床资料。所有患儿中，男28例，女31例，年龄2个月至15岁，中位年龄8个月。根据术后抗凝剂使用的不同，分为UFH组（36例）和LMWH组（23例）。

1.2 方法

1.2.1 肝移植术后受体的抗凝方案 肝移植术后，常规监测患儿的凝血酶原时间（PT）及PT国际标准化比值（INR），根据凝血功能变化，于术后6～48 h内进行抗凝治疗。根据INR监测值及患儿的病情进一步调整凝药物用量。UFH组采用静脉持续泵入，一般使用量为3～20 U/（kg·h）；LMWH组行腹壁皮下注射每12小时1次，一般使用量为50～125 U/kg，以保持INR在1.5～2.0。

1.2.2 血小板计数监测 术前3 d内进行术前血小板计数检测，作为血小板基数；术后2周内，血小板检测每天进行1～2次，2周后根据患儿的情况，血小板检测每周进行1～2次。

1.2.3 HIT的诊断标准 Ts评分系统[3]仍是目前诊断HIT的主要依据。4Ts评分系统是根据血小板减少、血小板减少发生的时间、血栓形成和是否有引起血小板减少的其他原因这4方面来评估有无HIT的可能性。在考虑HIT诊断时，必须除外其他原因所致的血小板减少。如Ⅰ型HIT、抗磷脂综合征（APS）、弥散性血管内凝血（DIC）、血栓性血小板减少性紫癜、非肝素药物所致血小板减少症、输血后紫癜、感染等。

1.3 统计学处理 应用SPSS20.0软件进行统计学分析，计数资料采用Fisher精确概率法，两组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肝移植患儿一般资料比较 两组患儿平均年龄、性别、术前血小板计数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 肝移植术后患者一般资料比较

2.2 肝移植术后HIT发生率及围术期死亡率 本研究中，UFH组患儿有5例发生HIT（5/36，13.9%），LMWH组患儿无HIT发生，差异有统计学意义（P＜0.05）。UFH组患儿围术期（术后30 d）死亡率为19.4%（7/36）；LMWH组患儿术后30 d死亡率为8.7%（2/23），死亡原因主要为急性排斥反应，肝动脉血栓、肝衰竭、真菌感染等。两组患儿死亡率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 肝移植术后HIT发病率及围术期死亡率[n（%）]

3 讨 论

Ⅱ型HIT是IgG型抗体诱发的免疫反应，其发生要经过以下关键步骤。（1）血小板因子4（PF4）是巨核细胞合成的、存在于巨核细胞和血小板α颗粒中带高正电荷的特异性蛋白。而肝素分子带大量负电荷。（2）在血小板活化时PF4被释放出来，与肝素结合，形成PF4/肝素复合物，使二者构象均发生改变。PF4构象变得松散并暴露出多个抗原表位，促进机体内发生免疫反应。（3）IgG型肝素-PF4抗体（也称为HIT抗体）的形成，HIT抗体与邻近的血小板膜蛋白Fc段受体结合，使血小板活化，引起血小板凝集和血栓形成。活化的血小板又导致更多PF4/肝素复合物的形成，促进凝血瀑布反应。（4）最终导致血小板数量下降及高凝状态。（5）血管内皮表面存在肝素样分子，HIT抗体与之结合进一步促进血栓形成。

肝素抗血栓与抗凝血活性与分子质量大小有关。分子质量越大抗凝活性越强，而抗血栓活性越弱[4]。这样的特点就使抗血栓作用与出血并发症分离，保持了肝素类抗凝剂的抗血栓作用而降低了出血的危险，因此在临床应用中较其他类型抗凝剂更为安全。

肝素是一类硫酸氨基葡聚糖，其与PF4结合程度取决于肝素硫基化程度及分子链的长度[5]。硫基化程度高的大分子肝素易与PF4形成复合物刺激机体产生抗体；LMWH因硫基化程度较UFH弱，且分子链长度较短，肝素/血小板因子4抗体产生较少，HIT发病率较UFH为低[2]。同UFH相比，LMWH与PF4的亲和力更低，因此HIT发病率更低[6]。

目前HIT的实验室诊断较常采取酶联免疫吸附试验（ELISA）进行HIT抗体检测，但是有研究认为[7]，在得到ELISA结果之前常有时间上的耽搁，造成诊断延迟，导致继续使用肝素的血栓形成的发生率增加，每天约为5%。另外，Greinacher等[8]认为，ELISA法由于可检测到非致病性抗体而有可能造成过度诊断。本研究时间跨度大，多数患者未常规进行ELISA检测。因此HIT的临床诊断上，作者采用国内常用的4Ts标准。

本研究中，UFH组患儿围术期的死亡率为19.4%，较LMWH组患儿死亡率（8.7%）明显升高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。作者认为，UFH的使用增加了HIT发病率，可能会对患者的死亡造成一定影响，同时，肝移植术后患者的死亡原因较多，使用UFH不是造成肝移植术后死亡率升高的直接原因。本研究患者数量较少，容易造成结果偏倚，需进一步大数据或多中心的研究进一步明确。

国外报道HIT的发病率为1.0%～7.8%[9]，与肝素类型、用法及患者类型有关，应用UFH导致的HIT发生率是单纯应用LMWH的5～10倍[10]，但儿童肝移植尚未见报道。本研究中，LMWH组患儿中，无HIT的发生，与UFH组患儿HIT发生率（13.9%）相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。另外，LMWH具有分子量更小，分子质量差异较小，单次注射、操作简单，抗凝效果确切等优点[11]，因此在临床透析等方面应用比例有升高的趋势[12]。

但儿童肝移植的临床实际应用中，UFH与LMWH在给药途径、半衰期的差异，以及儿童肝移植术后临床特点等原因，UFH在抗凝治疗的及时性、可控性以及效果稳定性也有其优势：（1）UFH经静脉给药后，药品可以迅速达到需要的治疗浓度，但LMWH经皮下注射后，血药浓度的达峰时间为3 h，因此UFH较LMWH更能及时地产生抗凝作用。（2）UFH在体内的半衰期最快为1 h，但LMWH的半衰期较长[11]，因此一旦出现抗凝剂过量或机体凝血功能变差，UFH能更快从体内代谢，抗凝作用更具可控性。（3）LMWH皮下注射的抗凝作用受机体吸收及代谢的影响，呈一定的波动性，UHF静脉持续给药可以更相对稳定的维持药物的血药浓度，不易出现抗凝效果的波动。（4）儿童肝移植术后早期，肝脏功能以及凝血功能变化幅度较大，需要更严密及更精确的抗凝治疗，UFH进行静脉持续给药更能满足临床需要。

因此，儿童肝移植术后使用UFH在抗凝治疗具有及时性、可控性，以及效果稳定性等优势，在凝血功能变化较快的患者更有利，但在应用UFH时，应监测血小板变化，避免HIT的发生。儿童肝移植术后应用LMWH抗凝治疗可降低HIT发生的风险，凝血功能相对稳定的患者应用更为安全。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.12.024

:B

:1009-5519（2015）12-1824-03

2015-03-19）

重庆市科委课题（cstc 2014yykfA0219）。

作者介绍：熊强（1984-），重庆江津人，医师，主要从事儿童肝移植及儿童肝胆外科工作；E-mail：xiong537@163.com。

张明满（E-mail：zhangmingman-a@163.com）。