不同方法治疗阿德福韦酯经治复发慢性乙型肝炎临床效果分析

饶 文，何吕富，苗玉永

（九○三医院消化科，四川江油621700）

不同方法治疗阿德福韦酯经治复发慢性乙型肝炎临床效果分析

饶 文，何吕富，苗玉永

（九○三医院消化科，四川江油621700）

目的观察阿德福韦酯（ADV）联合拉米夫定（LAM）与恩替卡韦（ETV）单药治疗ADV经治复发慢性乙型肝炎（乙肝）的疗效。方法选取2011年1月至2014年1月住院和门诊收治的经ADV治疗停药后复发的慢性乙肝患者162例。根据随机和自愿原则分为ADV联合LAM治疗组（联合治疗组）78例和ETV单药治疗组（单药治疗组）84例。联合治疗组患者抗乙肝病毒治疗采用ADV 10 mg、LAM 100 mg，每天1次；单药治疗组采用ETV 0.5 mg，每天1次。所有患者在治疗前，治疗后12、24、36、48周抽血检查丙氨酸氨基转移酶（ALT）、尿素氮、肌酐、血磷、肌酸激酶、血常规；用化学发光法检测乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、乙肝病毒表面抗体（HBsAb）、乙肝病毒 e抗原（HBeAg）、乙肝病毒 e抗体（HBeAb）、乙肝核心抗体（HBcAb）；用荧光定量PCR检测乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）。比较两组患者ALT复常率、HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率。结果治疗后12、24、36、48周联合治疗组ALT复常率、HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率与单药治疗组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组均未发现与抗病毒药物有关的安全问题。结论对ADV经治停药复发慢性乙肝患者ADV联合LAM治疗与ETV单药治疗在ALT复常、HBV-DNA转阴和HBeAg转阴方面均可取得很好疗效，部分患者可出现HBeAg血清学转换。两组疗效基本一致。

肝炎，乙型，慢性； 阿德福韦酯； 拉米夫定； 恩替卡韦； 再治疗

抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗是慢性乙型肝炎（乙肝）最根本的治疗方法[1-3]。目前抗HBV的药物主要有干扰素和核苷酸类似物。核苷酸类药物因不良反应少、使用方便已在临床广泛应用。由于其主要抑制HBV复制的反转录环节，对共价闭合环状脱氧核糖核酸（cccDNA）无直接抑制或清除作用，很难彻底清除HBV，需要长期进行抗病毒治疗[4]。一旦停药，复发率很高。有研究显示，即使严格按照指南推荐的停药标准执行，仍有44.0%～61.4%的患者在1年内复发[5]。随着使用时间的延长，可出现依从性差、药物不良反应、耐药、经济压力、生育等多种原因停药，使复发患者越来越多。如何对经核苷酸类药物治疗停药复发患者进行再治疗，是目前慢性乙肝治疗中探讨的热点问题[6]。是加用无交叉耐药位点药物联合治疗还是选用强效低耐药药物治疗尚无定论。本研究对阿德福韦酯（ADV）经治停药复发患者用ADV与拉米夫定（LAM）联合治疗与恩替卡韦（ETV）单药治疗的效果进行比较，报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 一般资料 选取本科2011年1月至2014年1月住院和门诊收治的经ADV治疗停药复发的162例慢性乙肝患者，根据随机和患者自愿原则将其分为ADV联合LAM治疗组（联合治疗组）78例和ETV单药治疗组（单药治疗组）84例。联合治疗组男56例，女22例；年龄20～59岁，平均（39.01±10.98）岁；曾使用ADV治疗6～60个月，平均（24.50±13.85）个月；血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）（396.08±304.28）U/L，乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）（6.27±0.84）log10 copy/mL，乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性率为65.38%（51/78）。单药治疗组男53例，女31例；年龄19～60岁，平均（39.00±10.85）岁；曾使用ADV治疗8～60个月，平均（24.95±13.78）个月；ALT（484.57±393.16）U/L，HBV-DNA（6.41±0.86）log10 copy/mL，HBeAg阳性率为61.90%（52/84）。两组患者性别、年龄、曾使用ADV时间、ALT水平、HBV-DNA水平、HBeAg阳性率等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.1.2 纳入标准 所有患者均符合中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会2010年修订的《慢性乙型肝炎防治指南》标准[3]。（1）年龄18～60岁；（2）HBeAg阳性者，HBV-DNA≥5 log10 copy/mL；HBeAg阴性者，HBV-DNA≥4 log10 copy/mL；ALT≥2倍正常上限值。（3）曾使用ADV治疗6个月以上。

1.1.3 排除标准 （1）合并甲、丙、戊型等其他嗜肝病毒感染；（2）酒精性肝病、自身免疫性肝病、失代偿期肝硬化、肝癌；（3）妊娠、哺乳期；（4）合并心、脑、肾、神经系统严重疾病；（4）未使用过ADV初治乙肝患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患者均酌情给予甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽等保肝治疗。在此基础上，联合治疗组患者抗HBV治疗采用ADV（北京双鹭药业股份有限公司，批号不详）10 mg联合LAM（安徽贝克联合制药有限公司，批号不详）100 mg口服，每天1次；单药治疗组采用ETV（江西青峰药业有限公司，批号不详）0.5 mg，口服，每天1次。

1.2.2 观察方法 所有患者在治疗前，治疗后12、24、36、48周抽血检查：（1）ALT、尿素氮、肌酐、血磷、肌酸激酶、血常规；（2）用化学发光法检测乙肝病毒表面抗原（HB-sAg）、乙肝病毒表面抗体（HBsAb）、HBeAg、乙肝病毒e抗体（HBeAb）、乙肝病毒核心抗体（HBcAb）；（3）用荧光定量PCR检测HBV-DNA（定量HBV-DNA≥3log10 copy/mL为阳性）。

1.3 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者ALT复常情况比较 两组患者治疗各时间点ALT复常情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者ALT复常情况比较[n（%）]

2.2 两组患者HBV-DNA阴转（HBV-DNA＜3 log10 copy/ mL）情况比较 两组患者治疗各时间点HBV-DNA阴转率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者HBV-DNA阴转情况比较[n（%）]

2.3 两组患者HBeAg阴转情况比较 两组患者治疗各时间点HBeAg阴转率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者HBeAg阴转情况比较[n（%）]

2.4 两组患者HBeAg血清转换率（HBeAg转阴/HBeAb转阳）比较 两组患者治疗各时间点HBeAg血清转换率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组患者HBeAg血清转换率比较[n（%）]

2.5 药物安全性 两组患者均未发现尿素氮、肌酐、肌酸激酶、血磷升高等与抗病毒药物有关的安全问题，均未发现病毒学突破和反弹。

3 讨 论

慢性乙肝总的治疗目标是最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症发生，从而改善患者生活质量和延长存活时间。长期进行抗HBV治疗是达到治疗目标的最关键措施[3]。目前核苷酸类药物已被广泛用于治疗慢性乙肝。在欧洲、美国、日本、韩国等地区核苷酸类药物初治患者中，高效、低耐药核苷酸类药物使用比例达80%～90%，而我国81%患者仍使用低效、高耐药核苷酸类药物初始治疗，35%使用国产ADV治疗[7]。ADV在国内至今已使用10年，随着使用时间的延长，因应答不佳、工作生活压力、耐药、疗程不足、不规范治疗停药及按现有指南标准停药复发的患者不断增加。如何对这部分患者进行很好的治疗，正在引起临床医生的高度重视[6，8]。ADV是一种无环单磷酸脱氧腺苷类似物，在体内进一步转化为有活性的双磷酸阿德福韦而起到抑制病毒复制的作用[9]。ADV的无环单磷酸腺苷的特殊结构与L-核苷类似物（LAM和替比夫定）和环戊烷/烯类（ETV）结构差异较大，三者之间无明显交叉耐药点[10]。长期单独应用ADV和LAM均可引起HBV反转录酶活性区发生酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸（YMDD）变异，但二者具有不同靶点，分别作用于HBV反转录酶的不同位点，联合应用可抑制病毒不同亚群，对HBV野生株和YMDD变异株均敏感，从而提高耐药基因屏障[11]，成为ADV和LAM初始联合治疗和治疗失败后联合治疗的理论依据。ETV是一种碳环2′-脱氧鸟苷类似物，在细胞内通过磷酸化过程迅速变成具有活性的5′-三磷酸盐，在HBV复制的起始、逆转和DNA正链合成3个阶段与三磷酸脱氧鸟苷（dGTP）竞争整合入DNA，从而抑制HBV复制。体外研究发现，ETV较ADV和LAM抗HBV复制能力强300倍以上[12]。其有很强的抑制HBV作用，而且ETV初治患者5年耐药率仅1.2%[13]，远低于ADV和LAM耐药率，ADV 5年耐药率为29%，LAM 5年耐药率为70%[7]，ETV被各指南推荐为HBV感染初治患者的一线药物[1-2]。所以，对经ADV治疗后各种原因停药复发患者使用ADV联合LAM和ETV单药治疗均具有合理性。

本研究结果显示，联合治疗组治疗48周ALT复常率达到100.00%，DNA转阴率达到94.87%，HBeAg转阴率达到88.24%，HBeAg血清转换率为13.73%，与国内报道基本一致[14]。单药治疗组治疗48周ALT复常率达到100.00%，HBV-DNA转阴率达到97.62%，HBeAg转阴率达到90.38%，HBeAg血清转换率17.31%，稍好于国内报道[15]。两组均取得很好疗效，ALT复常率、HBVDNA阴转率、HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率在各观察时间点基本一致，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组均未发现与抗HBV药物相关的安全问题。

综上所述，对ADV经治停药复发的慢性乙肝患者ADV与LAM联合和ETV单药治疗在ALT复常、HBVDNA转阴、HBeAg转阴方面均可取得很好疗效，部分患者出现HBeAg血清学转换，两组疗效基本一致。对复发再治疗慢性乙肝患者疗程会更长，随着治疗时间的延长，两组患者的长期疗效、耐药性、安全性还需继续观察。

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Analysis on clinical effects of different methods for treating recurrent chronic hepatitis B treated ADV after withdrawal

Rao Wen，He Lvfu，Miao Yuyong
（Department of Gastroenterology，903 Hospital，Jiangyou，Sichuan 621700，China）

ObjectiveTo observe the effects of adefovir dipivoxil（ADV）combined with lamivudine（LAM）and entecavir（ETV）monotherapy in the treatment of ADV-treated chronic hepatitis B（CHB）.Methods162 outpatients and inpatients with recurrent ADV-treated CHB after ADV withdrawal in our hospital from January 2011 to January 2014 were selected and divided into the ADV combined with LAM group （combination treatment group，78 cases）and the ETV monotherapy group（monotherapy group，84 cases）according to the random and voluntary principles.The combination treatment group adopted ADV10mg and LAM 100mg as the anti-CHV therapy，once daily；the monotherapy group adopted ETV 0.5mg，once daily.All of patients were detected alanine aminotransferase（ALT），blood urea nitrogen，creatinine，blood phosphorus，creatine kinase and blood routine before treatment and at 12，24，36，48 weeks after treatment.Hepatitis B surface antigen（HBsAg），hepatitis B surface antibody（HBsAb），hepatitis B e antigen（HBeAg），hepatitis B eantibody（HBeAb）and hepatitis B core antibody（HBcAb）were detected by chemiluminecence.HBV-DNA was detected by the fluorogenic quantitative PCR.The ALT normalization rates，negative conversion ratio of HBV-DNA，negative conversion ratio of HBeAg and HBeAg conversion rate were compared between the two groups.ResultsThe ALT normalization rate，negative conversion ratio of HBV-DNA，negative conversion ratio of HBeAg and HBeAg serological conversion rate after 12-，24-，36-，48-week treatment had no statistically significant differences between the two groups（P＞0.05）.No antiviral drug-related safety problems were found in the two groups.ConclusionFor the patients with CHB relapse after ADV treatment and withdrawal，ADV combined with LAM，and ETV monotherapy all can obtain the good curative effects in the aspects of ALT normalization rate，negative conversion ratio of HBV-DNA，negative conversion ratio of HBeAg and HBeAg serological conversion rate，partial patients could appear the HBeAg serological conversion，the curative effects by adopting the two methods are basically consistent.

Hepatitis B，chronic； Adefovir dipivoxil； Lamivudine； Entecavir； Retreatment

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.12.006

:A

:1009-5519（2015）12-1777-03

2015-02-18）

饶文（1979-），男，四川资阳人，主治医师，主要从事临床消化、肝病诊治工作；E-mail：23896633@qq.com。

何吕富（E-mail：helvfuys@163.com）。