HIFU联合LNG-IUS治疗子宫腺肌病的临床对照研究

王 鑫，乔 海，张瑞涛，吴庆蓉，陈锦云

（1.重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建国家重点实验室培育基地/重庆市超声医学工程重点实验室/重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆400016；2.重庆市涪陵中心医院408000）

HIFU联合LNG-IUS治疗子宫腺肌病的临床对照研究

王 鑫1，乔 海1，张瑞涛2，吴庆蓉2，陈锦云1

（1.重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建国家重点实验室培育基地/重庆市超声医学工程重点实验室/重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆400016；2.重庆市涪陵中心医院408000）

目的探讨高强度聚焦超声（HIFU）联合左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）治疗子宫腺肌病的临床疗效及安全性。方法选择2014年3～7月在重庆市涪陵中心医院确诊为子宫腺肌病患者40例，随机分为HIFU组和HIFU联合LNG-IUS组，各20例。治疗前和治疗后2、3、6个月进行视觉模拟评分（VAS），并检测血浆P物质水平；测量治疗后3、6个月子宫体积。结果两组患者治疗后2、3、6个月VAS及血浆P物质水平较治疗前显著降低，HIFU联合LNG-IUS组降低程度优于HIFU组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后3、6个月，两组患者子宫体积较治疗前显著缩小，差异均有统计学意义（P＜0.05）；但两组治疗后子宫体积比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。所有患者在整个HIFU治疗及放置LNG-IUS过程中无严重不良反应发生。结论HIFU联合LNG-IUS治疗子宫腺肌病较单纯HIFU疗效显著，是一种安全、有效的方法。

子宫内膜异位症； 超声，高强聚焦，经肠； 左炔诺孕酮； P物质

子宫腺肌病是临床常见的疾病之一，以痛经、经期延长、月经量增多为主要表现，特别是渐进性加重的痛经是患者就诊的主要临床表现，目前缺乏有效、安全的保守治疗方法。药物治疗因不良反应大，不能长期使用而受到限制。学者们不断探索新的治疗方式，包括病灶挖除术、介入栓塞、高强度聚焦超声（HIFU）、左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）等治疗方式[1]。HIFU治疗是近年兴起的一种治疗肿瘤的无创外科技术，通过热效应、机械效应及空化效应致靶区组织变性坏死，对周围正常组织不造成损伤，达到无创切除病灶的目的[2]，近年来被广泛应用于子宫腺肌病的治疗[3]，但少数患者治疗后近期痛经症状缓解不明显[4]。LNG-IUS是宫内节育器（IUD）与高效避孕药（OCP）的结合，在避孕的同时，拮抗异位内膜增生，使子宫内膜变薄呈蜕膜样改变。临床研究表明，宫腔放置LNG-IUS可缓解子宫腺肌病所引起的临床症状[5]，但对子宫体积的缩小效果欠佳[6]。本研究联合HIFU和LNG-IUS治疗，在有效缩小子宫体积的同时提高对近期痛经症状的缓解率，以增强临床治疗效果，为子宫腺肌病提供更优的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年3～7月在重庆市涪陵中心医院确诊为子宫腺肌病患者40例，均以痛经为主要临床症状，视觉模拟评分（VAS）≥4分，经反复临床药物治疗无效并自愿参加本研究。入选患者按照入选顺序，奇数者入HIFU组（20例），接受HIFU治疗；偶数者入HIFU联合LNG-IUS组（20例），顺序接受HIFU消融治疗和LNG-IUS治疗。HIFU组患者平均年龄（36.8±6.1）岁，平均病程（3.8±2.7）年，VAS（7.6±1.2）分；HIFU联合LNGIUS组患者平均年龄（36.0±5.7）岁，平均病程（3.7±2.9）年，VAS（7.6±1.0）分。两组患者年龄、病程及痛经程度比较，差异均无统计学意义（P＜0.05）。所有患者均在术前行MRI检查以排除其他妇科疾病，近期无激素使用史，无高血压、糖尿病、心脏病等病史，肝肾功能、电解质、凝血功能均正常。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 HIFU消融治疗设备采用重庆海扶医疗科技有限公司研发生产的JC200型聚焦超声肿瘤治疗系统。LNG-IUS（曼月乐）由拜耳医药保健集团广州分公司提供。（1）HIFU组：非月经期间，在镇静镇痛方式下进行，镇静镇痛药物为芬太尼和咪达唑仑，根据患者体质量计算药物用量。治疗在机载超声实时监控下进行。采用分层布点治疗，辐照功率300～400 W，根据病灶内部超声灰度变化、血流灌注情况及患者耐受情况调整治疗区域、辐照强度及辐照剂量。术中心电监护记录患者生命体征。（2）HIFU联合LNG-IUS组：于HIFU治疗术后第1次月经第5～7天门诊放置LNG-IUS。

1.2.2 临床观察指标 （1）疼痛评分：使用VAS在治疗前及治疗后2、3、6个月由患者在坐标轴上标定治疗前后痛经评分值作为疼痛评估的主观依据。（2）P物质水平：两组患者分别于治疗前及治疗后2、3、6个月月经期间采集静脉血2 mL，采用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝后收集上层血浆，利用双抗体夹心ABC-ELISA法检测血浆P物质水平。（3）子宫体积：两组患者治疗后3、6个月进行经腹B超测量子宫三维径线，计算出子宫体积。

1.3 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计数资料以率表示，采用χ2检验；计量资料以±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者疗效比较

2.1.1 两组患者治疗前后VAS比较 两组患者治疗后2、3、6个月VAS较治疗前显著降低，且HIFU联合LNGIUS组降低程度优于HIFU组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.1.2 两组患者治疗前后血浆P物质水平比较 两组患者治疗后2、3、6个月血浆P物质水平较治疗前显著降低，且HIFU联合LNG-IUS组降低程度优于HIFU组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 两组患者VAS比较（±s，分）

表1 两组患者VAS比较（±s，分）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与HIFU组同时间点比较，bP＜0.05。

组别HIFU组HIFU联合LNG-IUS组n 治疗前 术后2个月 术后3个月 术后6个月20 20 7.6±1.2 7.7±1.0 3.6±1.1a2.5±0.8ab2.3±1.0a1.5±0.8ab2.1±0.8a1.1±0.7ab

表2 两组患者治疗前后血浆P物质水平比较（±s，pg/mL）

表2 两组患者治疗前后血浆P物质水平比较（±s，pg/mL）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与HIFU组同时间点比较，bP＜0.05。

组别HIFU组HIFU联合LNG-IUS组n 治疗前 术后2个月 术后3个月 术后6个月20 20 249.6±98.1 252.3±97.8 184.4±67.4a177.8±66.4ab95.8±15.7a85.9±16.2ab89.4±9.6a78.7±9.4ab

2.1.3 两组患者治疗前后子宫体积比较 治疗后两组患者子宫体积较治疗前显著缩小，差异均有统计学意义（P＜0.05），但治疗后两组患者之间子宫体积比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后子宫体积比较（±s，cm3）

表3 两组患者治疗前后子宫体积比较（±s，cm3）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

组别HIFU组HIFU联合LNG-IUS组n 治疗前 术后3个月 术后 6个月20 20 145.8±14.5 248.9±17.3 175.6±15.7a174.3±16.1a158.7±12.6a159.9±11.8a

2.2 两组患者治疗安全性比较 所有患者在整个HIFU治疗及放置LNG-IUS过程中无严重不良反应。40例患者均随访6个月，HIFU组出现3例（15%）阴道不规则出血，1例（5%）骶尾部胀痛；HIFU联合LNG-IUS组出现4例（20%）阴道不规则出血，以上不良反应均于术后1周内缓解或消失。

3 讨 论

3.1 子宫腺肌病的治疗现状 子宫腺肌病病程迁延，症状易反复，严重影响患者的生活质量。虽然临床上传统的治疗方法很多，但疗效欠佳。子宫部分切除虽能有效缓解患者的痛经症状，但由于手术创伤大，术后并发症多，患者难以接受[7]。也有学者认为，子宫动脉栓塞是治疗子宫腺肌病的有效方法之一，但手术风险大，手术难度较大，对术者的要求高，难以推广[8]。药物治疗主要以米非司酮、达那唑、孕三烯酮或促性腺激素释放激素（GnRH）类似物等为主，近期效果明显，但是停药后易复发[9]。

HIFU是20世纪90年代兴起的一种治疗肿瘤的无创外科技术。将HIFU用于治疗子宫腺肌病，通过消融腺肌病灶，使异位内膜失去增生功能而达到治疗目的[10]；同时HIFU还具有靶向性好、非侵入性、不需要麻醉、不良反应小、可重复治疗、住院时间短等特点[11]。

LNG-IUS是20世纪末由国外引进的宫内避孕系统，其主体为一小T形塑料支架，左炔诺孕酮（LNG）存储于T形纵臂的激素套管内，并由控释膜包被，药物总量为52 mg，每天向宫内定量释放20μg。在宫腔放置LNG-IUS后，高浓度的LNG能够抑制雌激素受体在内膜的合成，从而使子宫内膜及异位内膜组织对血液中的雌二醇敏感性降低，从而拮抗内膜的增生，减少月经量[12]。LNG-IUS还可以通过LNG的局部释放，直接作用在子宫腺肌病病灶，导致异位病灶萎缩、活性减弱，使疼痛程度减轻[13]。研究表明，宫内放置LNG-IUS后，可有效缓解子宫腺肌病的相关症状[14]。本研究应用HIFU联合LNG-IUS治疗子宫腺肌病，与单独应用HIFU治疗相比，既能减少创伤，同时也能在近期显著缓解痛经症状、缩小子宫体积。

3.2 子宫腺肌病疗效分析 疼痛是人的主观感受，受多重因素影响。在疗效评判指标上，本研究在采用主观感受的VAS进行半定量分析的同时还进行了血浆P物质水平测定，更客观地反映了治疗前后疼痛的变化。P物质是人体内重要的疼痛神经递质，其作用是传递痛觉信息，血浆P物质水平与疼痛程度成正比[15]。本研究结果显示，HIFU联合LNG-IUS组治疗后2个月VAS和血浆P物质水平较治疗前显著下降，差异均有统计学意义（P＜0.05），下降程度较单纯HIFU组显著，治疗后3、6个月VAS及血浆P物质水平基本稳定。两组患者在治疗后疼痛均明显减轻或消失，表明HIFU联合LNG-IUS对子宫腺肌病疗效确切，在近期缓解疼痛方面优于HIFU组。

3.3 子宫体积方面 子宫体积球形增大是子宫腺肌病的典型影像学表象[16]。本研究结果显示，两组患者治疗后3、6个月子宫体积呈持续缩小趋势，和治疗前相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；但两组治疗后子宫体积比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。表明HIFU联合LNGIUS组在缩小子宫体积方面效果与HIFU组相当。

随着科学技术的发展、日常生活水平的提高，人们对生活质量的要求也越来越高。目前临床上子宫腺肌病患者的数量持续增长，而更多的女性患者要求保留器官的完整性，拒绝接受手术治疗。虽然手术在缓解患者子宫腺肌病症状方面疗效确切，但对患者远期生活质量影响非常大。HIFU联合LNG-IUS治疗子宫腺肌病疗效确切，无创伤，不良反应小，是一种治疗子宫腺肌病安全有效的手段，尤其适合有避孕要求的患者，在临床上具有实用价值，值得推广。

[1]Levgur M.Therapeutic options for adenomyosis：a review[J].Arch Gynecol Obstet，2007，276（1）：1-15.

[2]Fan TY，Zhang L，Chen W，et al.Feasibility of MRI-guided high intensity focused ultrasound treatment for adenomyosis[J].Eur J Radiol，2012，81（11）：3624-3630.

[3]Zhou M，Chen JY，Tang LD，et al.Ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound ablation for adenomyosis：the clinical experience of a single enter[J].Fertil Steril，2011，95（3）：900-905.

[4]彭松，周崑，张炼，等.高强度聚焦超声治疗子宫腺肌瘤的初步研究[J].重庆医科大学学报，2008，33（5）：634-637.

[5]Ferreira RA，Vieira CS，Rosa-E-Silva JC，et al.Effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine system on cardiovascular risk markers in patients with endometriosis：a comparative study with the GnRH analogue[J].Contraception，2010，81（2）：117-122.

[6]项双卫，郑梅金.左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）治疗子宫腺肌病2年临床观察[J].生殖与避孕，2012，32（4）：277-281.

[7]杨竹，曹友德，胡丽娜，等.高强度聚焦超声治疗在体人子宫腺肌瘤病理变化初探[J].临床超声医学杂志，2003，5（2）：65-67.

[8]马荣丽，关铮.子宫腺肌病保守性手术的应用及研究进展[J].国际妇产科学杂志，2014，41（6）：628-631.

[9]Mori K，Saida T，Shibuya Y，et al.Assessment of uterine and ovarian arteries before uterine artery embolization：advantages conferred by unenhanced MR angiography[J].Radiology，2010，255（2）：467-475.

[10]葛军，韩耀伟，周莉君.子宫腺肌病的保守治疗[J].国际妇产科学杂志，2014，41（5）：562-565.

[11]周敏，陈锦云，唐良萏，等.子宫腺肌病超声消融有效性及安全性研究[J].第三军医大学学报，2010，32（10）：1079-1082.

[12]Gardner FJE，Konje JC，Abrams KR，et al.Endometrial protection from tamoxifen-stimulated changes by a levonorgestrel-releasing intrauterine system a randomized controlled trial[J].Lancet，2000，356（9243）：1711-1717.

[13]Mcgaviqan CJ，Dockery P，Metaxa-Mariaton V，et al.Hormonally mediated disturbance of angiogenesis in the human endometrium after exposure to intrauterine levonorgestrel[J].Hum Reprod，2003，18（1）：77-84.

[14]Ferreira RA，Vieira CS，Rosa-E-Silva JC，et al.Effects of the levonorgestrelreleasing intrauterine system on cardiovascular risk markers in patients with endometriosis：a comparative study with the GnRH analogue[J].Contraception，2010，81（2）：117-122.

[15]Kar S，Rees RG，Quirion R.Altered calcitonin gene-related peptide，substance P and enkephalin immunoreactivities and receptor binding sites in the dorsal spinal cord of the polyarthritic rat[J].Eur J Neurosci，1994，6（4）：345-354.

[16]刘铁钢崔国强.子宫腺肌病的影像学诊断[J].实用医技杂志，2015，22（2）：141-143.

Clinical control study of high intensity focused ultrasound combined with LHG-IUS for treating adenomyosis

Wang Xin1，Qiao Hai1，Zhang Ruitao2，Wu Qingrong2，Chen Jinyun1
（1.College of Biomedical Engineering，Chongqing Medical University/Key Laboratory of Ultrasound Engineering in Medicine Co-Founded by Chongqing and Ministryof Science and Technology/ Chongqing Key Laboratory of Biomedical Engineering，Congqing 400016，China；2.Chongqing Fuling Central Hospital，Chongqing 408000，China）

ObjectiveTo investigate the clinical curative effect and safety of high intensity focused ultrasound（HIFU）for treating adenomyosis combined with levonorgestrel-releasing intrauterine system（LNG-IUS）.Methods40 patients diagnosed as adenomyosis in Chongqing Fuling Central Hospital from March 2014 to July 2014 were selected and randomly divided into the HIFU group（n=20）and HIFU combined LNG-IUS group（n=20）.The visual analogue scale（VAS）was conducted before and after 2，3，6 months of treatment and plasma levels of substance P was detected.The uterus size after 3，6 months of treatment was measured.ResultsThe VAS score and plasma levels of substance P of both groups were remarkably reduced after 2，3，6 months of treatment.However，the VAS score and plasma levels of substance P of the HIFU combined LNG-IUS group were reduced more than those of the HIFU group，differences showing statistical significance（P＜0.05）.The uterus sizes of both groups shrank notably after 3，6 months of treatment，differences showing statistical significance（P＜0.05）.The uterus sizes after treatment had no statistical differences between the two groups（P＞0.05）.All the patients had no severe adverse reactions during entire HIFU treatment and LNG-IUS placing process.ConclusionHIFU combined with LNG-IUS has significant effect for treating adenomyosis and is a safe and effective method.

Endometriosis； Ultrasound，high-Intensity focused，transrectal； Levonorgestrel； Substance P

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.12.003

:A

:1009-5519（2015）12-1767-03

2015-02-23）

国家重点基础研究发展计划（973计划）（2011CB707900）。

王鑫（1989-），男，湖北咸丰人，在读硕士研究生，主要从事妇科超声治疗相关研究；E-mail：chqwangxin@126.com。

陈锦云（E-mail：465150660@qq.com）。