顺式阿曲库铵的临床药理学研究进展

赵艾华 冯立

·综述与讲座·

顺式阿曲库铵的临床药理学研究进展

赵艾华 冯立

顺式阿曲库铵;药代动力学;药效动力学;研究进展

顺式阿曲库铵(cisatracurium)是阿曲库铵的10种同分异构体之一，为顺式旋光异构体。它是近年来开发的一种新型的中时效非去极化肌松药，肌松强度约为阿曲库铵的4～5倍，而代谢产物N-甲基罂粟碱的生成量仅是阿曲库铵的1/10。顺式阿曲库铵具有作用强、毒性小、恢复迅速、代谢不依赖器官功能状态、对心血管影响小的特点，最接近理想的肌松药，目前已安全的应用于临床麻醉。为了拓展其在临床不同领域的使用，本文综述了其在药理及临床应用方面的研究进展。

1 药代动力学

1.1 代谢途径及代谢产物顺式阿曲库铵的体内消除方式有三种途径:第一种是Hofmann效应，它是一种不依赖机体器官功能状态而在血浆和组织中的降解方式，主要影响因素是机体的pH值和体温［1］。第二种是器官依赖途径:主要是在肝脏的非特异性酯酶水解。第三种是以原型药物方式直接排除。顺式阿曲库铵降解的各种途径中Hofmann效应为主，占80%，酯酶水解占5%，原型经肾排泄占15%［2］。顺式阿曲库铵的代谢产物主要是N-甲基四氢罂粟碱。它可作用于中枢神经系统和心血管系统，引起癫痫发作、心动过缓、低血压等毒性反应，是造成顺式阿曲库铵毒副作用的主要原因。虽然顺式阿曲库铵的肌松效能是阿曲库铵的4～5倍，但N-甲基四氢罂粟碱的生成量却很少，仅为阿曲库铵的1/10［3］，因此，使用临床剂量的顺式阿曲库铵不会产生明显的N-甲基四氢罂粟碱的聚集，不会带来明显的毒副作用。

1.2 不同年龄的药代动力学成年患者的用药一般以群体分析结果为标准［4］，即单次给予2～4倍ED95的顺式阿曲库铵后健康成人的药动学参数是:血浆清除率(CL)为(4.7～5.7)ml·min-1·kg-1，稳态分布容积(VDSS)为121～161 mg/kg，半衰期(T1/2β)为22～29 min［4］。在剂量为0.1～0.4 mg-1·kg-1(2～8倍ED95)范围内，其血浆清除率(CL)无明显变化［5］。但在临床使用时，应注意不同麻醉用药对顺式阿曲库铵药代动力学的影响，以免肌松药使用过量。对老年患者的研究发现，顺式阿曲库铵的转运速率常数较成年患者降低约16%，这就致使老年患者神经肌肉接头处的血浆药物峰值浓度降低，从而导致顺式阿曲库铵的起效时间延长［4］;另一项老年患者的研究中发现，顺式阿曲库铵的外周室分布容积增大，消除半衰期延长，从而导致使用相同剂量的顺式阿曲库铵时，老年患者表现为起效较慢，但最终肌松效应与成年患者差异并不明显［5］。另有研究发现，儿童给予0.1 mg/kg单次剂量顺式阿曲库铵的药动学参数:血浆清除率(CL)为6.1～7.5)ml·min-1·kg-1，稳态分布容积(VDSS)为176～238 ml/kg，比成年人明显增大，因此顺式阿曲库铵在儿童起效时间比成人要短［2］。总之，年龄对顺式阿曲库铵的药代动力学有一定影响，主要通过表观分布容积和稳态分布容积来影响起效时间，但由于顺式阿曲库铵特殊的代谢方式，年龄对消除半衰期的影响很小。

1.3 肝、肾功能异常的药代动力学肝脏功能对多数药物在体内的代谢和消除起着很重要的作用。De Wolf等［6］研究表明:顺式阿曲库铵在肝功能异常的患者仅表现为表观分布容积和血浆清除率轻度增高，这与体内总含水量的分布发生改变，致使循环系统内药物的浓度相对较低有关［7］。而消除半衰期和顺式阿曲库铵的自发恢复时间与肝功能正常患者相比差异无统计学意义(P＞0.05)［8］。

肾脏是药物代谢与排泄的主要器官，肾功能异常的患者常伴有贫血、代谢性酸中毒及水、电解质紊乱等，这些都会影响麻醉药物的吸收、分布和排泄。有研究发现［9］，肾功能不全患者应用顺式阿曲库铵虽出现消除速率减慢，消除半衰期延长，恢复指数也延长，但无明显临床意义。原因是顺式阿曲库铵在体内不依赖肾脏代谢，从而表现为肾功能衰竭对顺式阿曲库铵肌松效应影响不大。

2 药效动力学

2.1 量效关系肌松药量效关系研究的方法有累计剂量法和单次注射法，两种研究方法在测定长效肌松药量效关系时结果差异无统计学意义，但对中短效肌松药用累积剂量法不能精确反映其量效关系。Amin等［10］采用单次注射法，建立了顺式阿曲库铵的量-效关系曲线，结果显示Cis的ED50、ED95值分别是0.030 mg/kg、0.056 mg/kg。不同年龄、性别及药物等对非去极化肌松药的量效关系均有影响。研究显示，儿童的ED95为(0.047±0.007)mg/kg，婴儿的ED95为(0.043±0.009)mg/kg［11］。有关性别对顺式阿曲库铵量效关系的影响，观点不一:石鸿金等［12］研究显示，与男性相比，女性患者对顺式阿曲库铵更为敏感;而Adamus等［13］研究显示性别对其量效关系没有明显影响。药物方面，丙泊酚全凭静脉麻醉下成人顺式阿曲库铵的ED95为0.056 mg/kg［14］。而氟烷、异氟烷等可使顺式阿曲库铵的作用增强15%～20%［15］，使用琥珀胆碱后，肌松最大作用起效时间缩短2 min，但不影响其作用时间与恢复过程。最近研究发现终末期肾病患者并发的周围神经病变常累及神经肌肉接头，采用单次注射法得出顺式阿曲库铵ED95为43.85 μg/kg，明显低于神经肌肉功能正常患者ED95 (54.55 μg/kg)，表明终末期肾病患者对顺式阿曲库铵敏感性增高［16］。

2.2 时效关系顺式阿曲库铵的起效时间和作用时间呈剂量依赖性，当给予0.1 mg/kg(2倍ED95)时，起效时间是5.1 min，给予0.2 mg/kg(4倍ED95)时，起效时间是2.8 min，而给予0.4 mg/kg(8ED95)时起效时间是2 min，临床肌松维持时间(T1值恢复至5%时间)随着顺式阿曲库铵剂量增加而延长，有研究表明，分别静注2倍ED95、3倍ED95和4倍ED95剂量的顺式阿曲库铵，临床肌松维持时间分别为27.6 min、44.7 min和50.0 min。而恢复指数(25%至75%肌松恢复)保持不变，与初始剂量无关，约为13 min，这表明顺式阿曲库铵的恢复预测性好，无论初始剂量是多少，追加给药次数是多少，持续给药时间是多长，只要肌松恢复至25%，13 min左右肌松作用基本消失，而无蓄积作用［17］。

2.3 给药剂量与心血管反应Imbeault等［2］研究表明，在全身麻醉诱导期间分别给予剂量为0.1、0.2、0.4 mg/kg(2～8倍ED95)剂量的顺式阿曲库铵，均不出现面部潮红、心率增快和血压下降等组胺样反应，说明顺式阿曲库铵无剂量依赖性的组胺释放作用，对血液动力学的影响轻微。Selcuk等［18］研究表明，对行腹部手术的患者无论是间断静注还是持续输注顺式阿曲库铵，均未出现血浆组胺浓度增加、血流动力学明显改变及荨麻疹等皮肤症状。

3 临床应用

3.1 气管插管国内外研究均推荐顺式阿曲库铵的气管插管剂量为3倍ED95，即0.15 mg/kg［19-21］。这也是小儿麻醉诱导的适宜剂量。在起效时间和气管插管条件方面比较3倍ED95均较2倍ED95为佳。

为缩短顺式阿曲库铵的起效时间，可采用加大剂量给药法和预注给药法。加大剂量虽可加速肌松起效，但同时肌松临床作用时间也延长，通常每增加2倍ED95初始剂量，肌松临床作用时间延长约25 min，给短小手术的麻醉管理带来困难。预注法是在麻醉诱导前预先静注约1/10～1/5倍ED95的相同或不同，同一性质或不同性质的肌松药，预注间期至少需要1 min，一般为3～6 min，剩余插管剂量的肌松药在患者入睡后给予，由此达到缩短肌松起效时间的目的。Schmidt等［22］研究发现，同其他的非去极化肌松药一样，预注法可以缩短顺式阿曲库铵的起效时间，且预先给药剂量越大，起效时间缩短越明显。因此，提倡合理运用预注法给药技术，一方面可以加快肌松药起效时间，另一反面又能避免大剂量给药法带来的不良后果。3.2肌松维持顺式阿曲库铵的药理学特点决定其既可以间断静注又可以持续输注来维持肌松。间断静注维持肌松可分次使用0.03 mg/kg，持续作用时间约20 min。采用持续输注，当初始剂量的神经肌肉功能开始恢复，即开始输注并根据肌松监测随时调整。Ruiter等［11］的研究显示，维持T1在5%～10%，持续输注顺式阿曲库铵的速率在婴儿为(1.9±0.4)μg· kg-1·min-1，3岁以上儿童为(2.0±0.5)μg·kg-1· min-1。Prielipp等［23］的研究认为，在成人为(2.6± 0.2)μg·kg-1·min-1。输注停止后成人的自然恢复指数为15～18 min，儿童为11～14 min。在全凭静脉麻醉时，Jellish等［24］发现和单次给药相比，长时间静脉输注肌松药使得外周效应室饱和从而降低了药物再分布的可能性，从而产生了累积效应，导致肌松药的恢复时间延长。而这一点Selouk等［25］研究结果不一样，通过对38例腹部手术病人采用间断静注和持续输注(输注速度为3 μg·kg-1·min-1两种方式给予顺式阿曲库铵，发现持续输注组能够使术中肌松更稳定，但2组的恢复时间差异无统计学意义。更有董有静等［26］研究表明，持续泵注更能维持恒定的肌松水平且单位时间内用药量较间断静注，认为持续泵注组肌松自主恢复过程稍快于间断静注组，但未存在统计学上的差异。

3.3 肌松拮抗虽然麻醉、手术过程中有许多因素能影响呼吸功能的恢复，但肌松药的应用及其残留阻滞作用是其中一个重要的因素。现有的证据表明尽管目前广泛使用中短效肌松药，肌松残留阻滞发生率仍然很高［27］。顺式阿曲库铵在术后也存在肌松残余的可能，术后应予拮抗。临床上主要使用抗胆碱酯酶药物拮抗非去极化肌松药的术后肌松残留阻滞作用，从而使骨骼肌收缩功能和反射活动完全恢复，是减少手术后并发症和病死率的重要措施。Suzuki等［28］研究发现，单次静注3倍ED95顺式阿曲库铵后，使用依酚氯胺0.5 mg/kg进行肌松拮抗，能明显缩短顺式阿曲库铵的肌松恢复时间，与自然恢复相比，依酚氯胺拮抗后的恢复指数分别是(35.1±7.6)min和(24.2±5.7) min。新斯的明也能明显缩短顺式阿曲库铵的肌松恢复时间［29］，单次静注2倍ED95顺式阿曲库铵后的恢复指数平均为(15.9±1.8)min，新斯的明0.05 mg/kg拮抗后其恢复指数缩短(4.4±0.9)min。应当注意的是，新斯的明在发挥肌松拮抗作用的同时也产生明显的毒覃碱样作用，如低血压、呕吐、支气管收缩等，尤其是心动过缓，严重时可发生心搏骤停。因此，应掌握新斯的明使用的最佳剂量和给药时机，才能收到最好的效果。新斯的明最佳给药时机是指拮抗后能使肌力完全恢复且速度最快的新斯的明给药时间点，李颖芬等研究表明，新斯的明拮抗顺阿曲库铵肌松残留作用最佳时机以TOF的T1显现时给药为宜［30］。有关术后肌松拮抗的合适剂量一直存在争议，国内专家共识主张在肌颤搐高度T1已经恢复到20%或者TOF恢复2～3个反应时，使用剂量从50 μg/kg到70 μg/kg比较合适［31］。

顺式阿曲库铵具有起效快、恢复快、不释放组胺、对血流动力学影响小、无蓄积作用，代谢不依赖肝肾功能，代谢产物无肌松作用等优点，尤其适用于老年患者、心血管疾病患者和肝肾功能受损患者。

1Weindlmayr-Goettel M，Gilly H，Kress HG，et al.Does ester hydrolysis change the in vitro degradation rate of cisatracurium and atracurium?Br J Anaesth，2002，88:555-562.

2Imbeault K，Withinqton DE，Varin F.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a 0.1 mg/kg dose of cisatracurium besylate in children during N2O/O2/propofol anesthesia.Anesth Analg，2006，102:738-743.

3Neale BW，Mesler EL，Young M，et al.Propylene glycol-induced lactic acidosis in a patient with normal renal function:a proposed mechanism and monitoring recommendations.Ann Pharmacother，2005，39:1732-1736.

4郭建荣，卢慧勤，廖丽君，等.不同年龄对顺式阿曲库铵肌松效应的影响.中国临床药学杂志，2010，19:338-342.

5Bryson HM，Faulds D.Cisatracurium besilate.A review of its pharmacology and clinical potential in anaesthetic practice.Drugs，1997，53:848.

6De Wolf M，Freeman JA.Phannacokinctics and pharmacodynamics of cisatracurium in patients with endy-stage liver disease undergoing liver transplantation.Br J Anasethesia，1996，76:624.

7Garg RK.Anesthetic Considerations in patients with Hepatic Failure.International Anesthesiology Clinics，2005，43:45-63.

8邹宗强，孟凡民.顺式阿曲库铵用于肝硬化患者全凭静脉麻醉的肌松效应.山东医药，2009，49:53-54.

9Eastwood NB，Boyd AH，Parker CJ，et al.Pharmacokinetics of 1 R-cis 1 R-cis atracurium besylate(51W89)and plasma laudanosine concentrations in health and chronic renal failure.Br J Anaesth，1995，75: 431.

10Amin AM，Mohammad MY，Ibrahim MF.Comparative study of neuromuscular blocking and hemodynamic effects of rocuronium and cistracurium under sevoflurane or total intravenous anesthesia.Middle East J anesthesiol，2009，20:39-51.

11Ruiter J，Crawford MW.Dose-response relationship and infusion requirement of cisatracurium besylate in infants and children during nitrous oxide-narcotic anesthesia.Anesthesiology，2001，94:790-792.

12石鸿金，梁启波.性别对顺式阿曲库铵量效关系的影响.南方医科大学学报，2011，31:1287-1289.

13Adamus M，Gabrhelik T，Marek O.Influence of gender on the course of neuromuscular blockfollowing a single bolus dose of cisatracurium or rocuronium.Eur J Anaesthesiol，2008，25:589-595.

14闻大翔，陈锡明，杭燕南，等.国人顺式阿曲库铵的剂量反应测定.中华麻醉学杂志，1999，19:395-397.

15Ahuja TS，Ffreeman D，Mahnken JD，et al.Predictor of the development of hyperkalemia inpatients using angiotensin-conerting enzyme inhibitors.Am J Nephrol，2000，20:268-272.

16葛彦虎，王宏月，刘秀珍，等.终末期肾病患者顺式阿曲库铵量效关系测定.国际麻醉学与复苏杂志，2013，34:982-985.

17Roy JJ，Varin F.Physicochemical properties of neuromuscular blocking agents and their impact on the pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship.Br J Anaesth，2004，93:241-248.

18Selcuk M，Celebioglu B，Celiker V，et al.Infusion and bolus administration of cisatracurium effects on histamine release.Middle East J Anesthesiol，2005，18:407.

19El-Kasaby AM，Atef HM，Helmy AM，et al.Cisatracurium in different does versus atracurium during general anesthesia for abdominal surgery. Saudi J Anaesth，2010，4:152-157.

20梁仁强，熊理锋，谭瑞丹，等.顺式阿曲库铵在小儿腹腔镜手术中的应用.现代医院，2009，9:25-26.

21Meakin GH，Meretoja OA，Perkins RJ，et al.Tracheal intubating conditions andpharmacodynamics following cisatracurium in infants and children undergoing halothane and thiopental-fentanyl anesthesia.Paediatr Anaesth，2007，17:113-120.

22Schmidt J，Albrecht S，Petterich N，et al.Priming technique with cistracurium onset time at the laryngeal muscles.Anaesthesist，2007，56:991-1000.

23Prielipp RC，Coursin DB，Scuderi PE，et al.Comparison of the infusion requirements and recovery profiles of vecuronium and cisatracurium 51W89 in intensive care unit patients.Anesth Analg，1995，81:3-12.

24Jellish WS，Brody M，Sawichi K，et al.Recovery from neuromuscular blocked after either bolus and prolonged infusions of cisatracurium or rocuronium using either isoflurane or propol-based anesthetics.Anesth Analg，2009，91:1250-1255.

25Selouk M，Celebioglu B，Celiker V，et al.Infusion and bolus administration of cisatracurium effects on histamine release.Middle East J Anesthesol，2005，1 8:407-419.

26董有静，李旭，刘娟.持续泵注与间断静注顺式阿曲库铵的药效学比较.山东医药，2012，52:71-73.

27Cammu G，Baerdemaeker L，Blauwen N，et al.Postoperative residual cu-rarization with cisatracurium and rocuronium infusions.Eur J Anesth，2002，19:129-134.

28Suzuki T，Lien CA，Belmont MR，et al.Edrophonium effectively antagonizes neuromuscularblock at the laryngeal adductors induced by rapacurium，rocuronium and cisatracurium，but not mivacurium.Can J Anaesth，2003，50:879-885.

29Adams WA，Mark-Senior J，Jones RS，et al.Cisatracurium in dods with and without porto-systemic shunte.Vet-Anaesth-Anal，2006，33:17-23. 30李颖芬，欧阳葆怡，冉建.新斯的明拮抗顺阿曲库铵肌松效应时机分析.广东医学，2010，31:2022-2024.

31欧阳葆怡，杭燕南，吴新民，等.肌肉松弛药合理应用的专家共识(2009).中华麻醉学杂志，2009，29:1061-1065.

R 969

A

1002-7386(2015)02-0253-04

2014-08-13)

10．3969/j．issn．1002－7386．2015．02．037

050011石家庄市，河北医科大学第四医院麻醉科(赵艾华)，手术室(冯立)