注射用血栓通（冻干）致不良反应文献分析

李学林，管鸽，李春晓，徐涛1.河南中医学院，河南郑州　450008；.河南中医学院第一附属医院，河南郑州　450000

注射用血栓通（冻干）致不良反应文献分析

李学林1，2，管鸽1，2，李春晓2，徐涛2
1.河南中医学院，河南郑州450008；2.河南中医学院第一附属医院，河南郑州450000

[摘要]目的通过查阅文献并对文献进行分析，汇总注射用血栓通（冻干）所致不良反应的影响因素及临床表现，为临床合理使用该药提供理论支持。方法检索2000年1月—2014年12月报道的注射用血栓通（冻干）不良反应/事件文献数据，制定严格的文献纳入和排除标准，提取文献中报道的病例信息并对信息进行分类统计及分析。结果使用注射用血栓通（冻干）导致不良反应就性别比例上女性略高于男性；老年患者及有过敏史的患者在使用注射用血栓通（冻干）后更易发生不良反应；不良反应临床表现复杂多样，主要体现为：皮肤及附件损害、全身性损害及消化系统损害等多个方面，其中以皮肤及附件损害所占比例最大。结论注射用血栓通（冻干）导致不良反应临床表现涉及多个脏器及系统，不良反应影响因素多样，医、药、护等工作人员在临床使用中进行严密监测以保证患者用药安全性；通过文献研究法可以发现该药上市后新的不良反应及影响因素，可以做为发现该药上市后安全性研究的补充资料。

[关键词]血栓通；不良反应；文献分析；合理用药

注射用血栓通（冻干）主要成分是三七总皂苷，是中药三七经提取精制加工制成的中药粉针剂，具有活血化瘀、扩张血管、改善血液循环的功效[1-8]，临床广泛用于治疗各种缺血性疾病，如稳定性心绞痛，脑血管病后遗症，视网膜、中央静脉阻塞，内眼病，眼前房出血等疾病[1-8]。但是随着该药在临床使用越来越广泛，临床发生以及文献报道的该药导致的不良反应日渐增多，其安全性问题日渐被医药界学者关注。该研究将2000年1月—2014年12月报道的注射用血栓通（冻干）导致不良反应的有关文献进行汇总、统计分析，探寻导致该药不良反应的特点及规律，为临床使用该药提供参考，提高患者用药的安全性，现报道如下。

1　资料与方法

1.1检索策略

采用主题词与自由词两种检索方式，检索《中国期刊全文数据库总库（CNKI网络版）》、《维普中国科技期刊全文数据库》和《万方数字化期刊全文数据库》取得文献全文。检索限定条件：2000年1月—2014年12月国内不良反应文献。主题词检索：注射用血栓通（冻干）；自由词检索：血栓通注射液or血栓通or不良反应or过敏反应or不良反应or不良事件。合并标题重复的文献，并查阅所检索文献的参考文献以查漏补缺。

1.2研究对象和纳入标准

以国内医学期刊发表的有关注射用血栓通不良反应/事件文献为研究对象。纳入标准：①主要研究目的为中医药（包括中医、中药、中西医结合）临床观察中有关注射用血栓通使用及不良反应信息；②注射用血栓通不良反应/事件的病例报道、信息通报等。

1.3排除标准

①综述；②研究文献属于动物实验研究者；③未确切提及病例数量、血栓通用法用量，不良反应/不良事件发生情况与血栓通无关者。

2　结果

2.1检索结果

在设定的检索策略下，共检出有关血栓通不良反应/事件的文献34篇（不排除文献综述）。通过文献阅读排除一稿多投、文献综述、病例报道重复及病例内容不详等，符合和纳入标准的文献共计23篇[9-31]，涉及发生不良反应的患者共计330例次。

2.2性别与年龄

文献报道的330例病例资料中，有明确性别记载的男性共计144例，占43.636%；女性共计151例，占45.757%；性别不详的为35例，具体数据参看表1。

表1　注射用血栓通（冻干）导致不良反应性别分布及构成比[n(%)]

文献报道的330例病例资料中，有明确年龄段划分及记载的192例，44岁以下有46例，占23.96%；45～59岁有56例，占29.17%；60～79岁有80例，占41.67%；80岁以上10例，占5.2%；年龄记载不详的有138例，占41.82%。汇总数据显示各年龄段均有不良反应发生，发生不良反应的例数，参看表2。

表2　注射用血栓通（冻干）导致不良反应年龄分布及构成比[n(%)]

2.3原患疾病类型

汇总文献报道的使用注射用血栓通（冻干）患者原患疾病类型，主要集中在脑血管疾病、循环系统疾病、眼部疾患及其他疾病几个方面，其中，以脑血管疾病为主。

2.4个人食物、药物过敏史

汇总文献报道的330例病例中，其中有33例患者均有不同程度的食物或其他过敏史，108患者明确无食物或其他药物过敏史，剩余的189例患者医师在使用该药前，并未询问有无药物或其他过敏史，或者未见明显的药物过敏史的相关信息。

2.5该药用法用量

汇总文献报道所有病例发现：注射用血栓通（冻干）使用日平均剂量为0.2～0.5 g之间，未见到超剂量使用的报道；同时均采用静脉滴注给药的方式给药，使用5%葡萄糖注射液250 mL或者0.9%氯化钠注射液250 mL进行稀释，偶有使用果糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液及转化糖注射液的报道。

2.6不良反应发生时间

通过对文献报道的病例资料进行分析发现，患者在用药后的数分钟到数天内，均可能发生不良反应。其中，在用药后10 min内发生不良反应的患者有29例，所占比例为8.79%；11～30 min内发生不良反应的病例数有66例，比例为20%；30～60 min内发生不良反应的病例数为16例，所占比例为4.85%；1～7 d内发生不良反应的病例数为110例，所占比例为33.33%；7 d以上发生不良反应的病例为47例，所占比例为14.24%；另外，有62例患者在用药后发生ADR时间不详。具体分布情况见表3。

表4　注射用血栓通（冻干）致不良反应例数及临床表现

表3　注射用血栓通（冻干）致不良反应发生时间分布[n(%)]

2.7不良反应主要临床表现

汇总文献报道的注射用血栓通（冻干）所导致的不良反应，主要体现在皮肤及其附件损害，全身性损害等方面，具体表现见表4。

2.8不良反应的治疗及预后

所有的不良反应经治疗后预后良好，仅有一例死亡病例报道[26]（文献中未对该例死亡病例做与该药的关联度评价）。轻微的不良反应，停药后即可自愈，必要时可进行对症治疗。出现胸闷、憋气、呼吸困难等严重不良反应时，皆立即停药，使患者半卧位并予以吸氧，在酌情选用糖皮质激素、抗组胺药(异丙嗪、苯海拉明、氯苯那敏等)[12-13，15]及对症处理后，全部治愈或好转。

3　讨论

注射用血栓通（冻干）是近年来广泛用于心脑血管疾病方面的中药注射剂，具有改善微循环，抑制血小板聚集，降低血粘度等药理作用[1-10]；其主要成分是三七总皂苷，是中药三七经提取精制加工制成的中药粉针剂[1-10]，其中含人参皂苷Rgl达35%以上，且Rgl含量明显高于Rbl含量，无需专用溶剂增溶[4]；但是，该药中仍有部分成份研究不明，某些研究未明的大分子物质具有抗原性，是导致使用该药后不良反应发生的主要原因。

3.1不良反应的发生与个体因素间的关系

由表1可以看出注射用血栓通（冻干）导致的不良反应男女均有发生；由表2可以看出就不良反应发生分布年龄段上，各年龄段均有发生，60岁以上的患者占了46.87%，这与注射用血栓通（冻干）主要用于老年患者，且患者原患疾病以脑血管疾病、循环系统疾病、糖尿病及眼部疾患等病种为主有一定的关系；同时，考虑老年患者原患疾病复杂，长期服用药物且种类繁多，合并用药复杂，机体衰弱，肝肾功能减退，药物在体内的代谢及排泄缓慢，血浆蛋白结合率低等均有一定关系。由此可见，老年患者使用该药后发生不良反应的可能性远高于其他患者。汇总文献分析发现，有明确过敏史记载的患者，发生不良反应的占了10%。因此，医师在使用该药前必须询问是否有药物、食物过敏史，有过敏史的患者慎用，可增大使用该药发生不良反应的风险。

3.2不良反应的发生与药物间的关系

注射用血栓通（冻干）是从药材三七中提取的三七总皂苷的中药制剂，该药的主成分本身是一类大分子物质，且在提取、纯化、精制过程中难以除尽杂质，如小分子多肽、鞣质等。制剂过程中添加的助溶剂、稳定剂等，都可能导致其中的某些未知成分激活皮肤组织的H1受体，引起组胺释放，使皮肤反应性增高，这从一定程度上解释了血栓通常致皮疹、瘙痒的原因[8]。另外，中药制剂成分复杂，长时间放置或储存不当，较化学药品更易发生成分间的相互作用，导致变质、沉淀析出，从而增加不良反应的发生率；同时，中药注射剂由于成分复杂，当与其他药品配伍后，可发生氧化或聚合等反应，或者由于配伍引起PH变化而析出不溶性微粒[32-33]，导致不良反应的发生，因此，使用该药时不宜与其他药物在同一容器中混合使用。简言之，中药注射剂在临床使用中一定要严格按照说明书的规定进行溶解稀释，尽量不要与其他药物配伍使用，以减少不良反应的发生。

3.3不良反应的发生时间与临床表现

由表3可以看出，汇总文献报道的330例发生不良反应的病例资料，患者10 min内发生不良反应的有29例，10～30 min内发生不良反应的有66例，31～60 min内发生不良反应的有16例，即用药后1 h内发生不良反应的病例数有111例，占总数的33.63%，可见，患者在使用该药时的前1 h内，医师、药师及护士密切监测患者用药的安全性问题，一旦出现早期不良反应的症状，立即停药并及时对症处理，以免产生严重后果。即使患者首日用药未出现不良反应，但由表3可见，患者用药后1～7 d发生不良反应的患者有110例，占总数的33.33%，所占比例仍较大，因此医药护仍需密切监测患者的用药安全，以避免迟发型不良反应的发生。

4　结语

综上所述，注射用血栓通（冻干）是中药注射剂中的大品种，随着在临床使用总量的逐年递增，该药导致的不良反应方面的报道亦逐渐增多。笔者归纳分析原因主要有以下几方面：首先：老年患者、有家族或个人过敏史的患者更容易对血栓通产生不良反应；其次：该药属于中药注射剂，成分复杂，鉴于目前制剂工艺中的提取、纯化及精制过程中难以除尽杂质而形成过敏原，导致不良反应发生；再次：该药在贮存过程中由于温度、湿度及光照等原因导致药品部分变性产生杂质，形成了过敏原从而导致不良反应的发生。

因此，该研究者建议患者在临床接受治疗的过程中，医师应仔细询问病史、用药史、家族史及过敏史等相关信息，对患者做到综合评估，慎重给予治疗方案；药师应做好治疗过程中的用药监护、用药教育及协助制定治疗方案；护士在治疗过程中做好药品的审核、配制及滴注使用等，通过医师、药师及护士等多方面的监护及管理，做到合理使用该药，规范使用该药，争取使该药在临床使用的安全性做到最好。简言之：首先：加强该药的基础研究，使药品质量趋于完美；其次：加强临床合理用药，掌握适应症，严格按照药品说明书用法用量使用，提高患者用药安全性。再次：医、药、护在患者的整个治疗过程中，加强用药监护及用药宣教，一旦发生不良反应，及时对症处理。

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Literature Analysis of Adverse Drug Reactions Induced by Injection of Thrombus (freeze-dried)

LI Xue-lin1，2, GUAN Ge1,2, LI Chun-xiao2, XU Tao2
1.Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou, Henan Province, 450008 China；2.Department of Pharmacy, The First Affiliated Hospital of Henan College, Zhengzhou, Henan Province, 450000 China

[Abstract]Objective Summarize the influence factors and clinical manifestations of adverse reactions caused by injection of thrombus (freeze-dried), through literature review and analysis to provide theoretical support for clinical rational use of the drug. Methods To develop a strict literature on the inclusion and exclusion criteria ,which was used to extract the information of the cases reported in the literature and analyze the information which was reported from January 2000 to December 2014. Results The sex ratio of women was slightly higher than that of males by using the injection of thrombus (freeze dry) . Older patients and patients with allergic history were more likely to have adverse reactions after using the injection of thrombus (freeze-dried). The clinical manifestations of adverse reactions are complex and diverse, mainly reflected in the skin and accessories damage, systemic damage and digestive system damage, etc., in which the proportion of skin and accessories damage is the largest. Conclusion The clinical manifestations of adverse reactions caused by injection of thrombus (freeze-dried) are related to multiple organs and systems, and adverse effects are diverse, doctor, Pharmacist, nurse and other staff in clinical use to ensure the safety of patients. Through literature research, we can find that the new adverse reaction and the influencing factors of the drug market, which can be used as a supplementary material for the study of the safety of the drug.

[Key words]Thrombus; Adverse drug reaction; Literature analysis; Rational drug use

收稿日期：（2015-03-25）

[作者简介]李学林(1960.7-)，男，河南安阳人，硕士，博士生导师，主任药师，研究方向：中药合理应用研究。

[基金项目]河南省科技攻关计划课题（102102310077）；郑州市科研项目（CZSYJJ12019）；常州四药临床药学科研基金（CZSYJJ 15012）。

[中图分类号]R749.05

[文献标识码]A

[文章编号]1672-5654（2015）06（c）-026-05