非ST段抬高型急性冠脉综合征患者血浆NT-proBNP联合TIMI危险积分预测远期预后的价值

张宁 刘文娴

非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTE-ACS)临床表现及预后差异均较大。早期介入还是保守治疗等策略的选择对于患者预后至关重要，而患者的危险分层决定了治疗策略的选择。因此目前临床上非常强调对NSTE-ACS患者进行早期、快速危险分层。近年来基于国外临床试验所建立的评分系统正用于NSTE-ACS的风险评估，而心肌梗死溶栓治疗临床试验(TIMI)、全球急性冠状动脉事件注册(GRACE)、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂依替巴肽治疗急性冠脉综合征危险评分(PURSUIT)评分是指南推荐的几个常用评分［1］。其中TIMI危险积分是纳入NSTE-ACS患者的大型研究，因其计算较简单易行，对危重患者更易于进行早期、快速的危险分层，因此在临床中更易于应用。但是因为TIMI危险分层没有包含反映机体神经体液、血流动力学变化的指标，因此在预测主要不良心脏事件(MACE)的准确性方面存在一定的局限性［2］。N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)为一项生物标志物，有研究表明其对于ACS患者近期及远期的MACR事件具有一定的预测价值［3-5］，并且NT-proBNP对于患者心脏风险的预测度独立于现有各种风险模型中的一些指标，本文探讨将二者联合对远期预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 连续入选2011年1月至2013年8月在安贞医院住院诊断为NSTE-ACS的患者409例(UA 282例，NSTEMI 127例)。排除标准:急性ST段抬高型心肌梗死;急慢性心力衰竭，左心室射血分数小于45%;心脏瓣膜病;起搏器术后;合并严重肝、肾、肺疾病;合并严重感染以及恶性肿瘤等疾病。

1.2 方法 (1)患者的基本情况:包括血压、心率、身高、性别、年龄、既往情况、本次情况等。(2)辅助检查:入院后立即采静脉血测定心肌损伤标志物，第2天晨空腹采血测定血脂、血糖、肝肾功能等生化指标。住院期间完善超声心动图检查。(3)检测NT-proBNP浓度:采用德国Dimension自动检测系统，浓度范围为0～5 000 pg/ml，入院后立即采集静脉血测定 NT-proBNP。(4)入院后立刻对患者进行TIMI风险评估，包括:年龄≥65岁、≥3个冠心病的危险因素、冠脉狭窄≥50%、严重的心绞痛(24 h内发作大≥2次)、过去1周内服用阿司匹林、心电图ST段变化、心肌酶阳性。TIMI评分0～2分为低危，3～4分为中危，5～7分为高危。(5)住院期间完善冠状动脉造影，所有不稳定心绞痛/急性非ST段抬高型心肌梗死患者住院期间均采用规范的冠心病二级预防药物治疗。(6)随访:采用门诊和电话随访，平均随访(700±202)d。

1.3 统计学分析 应用SPSS 20.0统计软件，符合正态分布的连续变量或者经转换后符合正态分布的变量用±s表示，双变量之间作线性相关分析，3组间比较采用方差分析，3组间两两比较采用LSD，Dunnett t和SNK检验;根据logisic回归、受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线下面积判断预测能力，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 UA与NSTEMI组基线资料的比较 将NT-proBNP转化为符合正态分布的血浆N末端脑钠肽前体的对数值(lgNT-proBNP)。2组间性别比、糖尿病史、血清肌酐、LgNT-proBNP、TIMI危险积分差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 UA与NSTEMI的资料 ±s

表1 UA与NSTEMI的资料 ±s

项目 UA组(n=282) NSTEMI组(n=127) P值年龄(岁，±s)58±10 60±9 0.561心率(次/min，±s) 70±10 74±14 0.202收缩压(mm Hg，±s) 130±16 134±18 0.153男性［例(%)］ 188(66.67) 96(75.59) 0.037吸烟史［例(%)］ 118(41.84) 72(56.69) 0.067高血压［例(%)］ 173(61.35) 81(63.78) 0.377糖尿病［例(%)］ 86(30.50) 43(33.86) 0.040高脂血症［例(%)］ 45(15.96) 11(8.88) 0.115血红蛋白(g/L，±s) 139±20 133±17 0.801血肌酐(μmol/L，±s)血尿酸(μmol/L，±s)胆固醇(mmol/L，±s)三酰甘油(mmol/L，±s) HDL-C(mmol/L，±s) LDL-C(mmol/L，±s) LgNT-proBNP TIMI危险积分(分，±s) 79±21 346±90 4.6±1.0 1.9±0.8 1.04±0.27 2.8±0.7 1.7±0.5 2.6±1.1 80±20 358±102 4.7±1.2 2.0±1.7 1.16±0.28 2.8±0.9 2.4±0.5 4.1±1.1 0.039 0.675 0.0550 0.653 0.732 0.067 0.001 0.005

2.2 NSTE-ACS患者NT-proBNP水平与TIMI危险积分的关系 LgNT-proBNP与TIMI危险积分呈正相关性(r=0.398，P＜0.01);所有患者根据TIMI危险积分进行危险分层，分为高危组(n=51)、中危组(n= 215)、低危组(n=143)，通过方差分析比较各组LgNT-proBNP水平，3组间的LgNT-proBNP差异有统计学意义(F=38.329，P＜0.01)，经两两比较发现高危组显著高于中危组(P＜0.05)、高于低危组(P＜0.05)，中危组显著高于低危组(P＜0.05)。见表2。

表2 TIMI危险积分高中低危3组间LgNT-proBNP的均数比较±s

表2 TIMI危险积分高中低危3组间LgNT-proBNP的均数比较±s

TIMI评分低危(n=143)TIMI评分中危(n=215) TIMI评分高危(n=51) LgNT-proBNP 1.66±0.51 1.99±0.58 2.45±0.70

2.3 LgNT-proBNP对NSTE-ACS患者远期不良心脏事件的影响 Logistic回归分析发现LgNT-proBNP与MACE发生率密切相关(OR=4.752，P＜0.01，95% CI:2.542，8.883);ROC曲线分析发现曲线下面积AUC=0.798，P＜0.01，95%CI:0.740，0.856。见表3，图1。

表3 Logistic回归分析LgNT-proBNP、TIMI危险积分对MACE的预测

2.4 TIMI危险积分对NSTE-ACS患者远期不良心脏事件的影响 Logistic回归分析发现TIMI危险积分与MACE发生率密切相关(OR=1.735，P＜0.01，95% CI:1.299，2.316);将TIMI危险积分分为高中低危3组，分别行Logistic回归分析，结果示:低危组OR= 4.118，P=0.1921，95%CI:0.492，34.449，中危组OR =3.321，P=0.010，95%CI:1.333，8.273，高危组OR =3.479，P=0.036，95%CI:1.097，11.136;ROC曲线分析发现曲线下面积AUC=0.757，P＜0.01，95% CI:0.686，0.828。本研究远期发生MACE事件共57人，远期MACE发生率为20.0%，远期MACE发生率与高TIMI危险积分密切相关(P＜0.001)，低危TIMI危险评分组MACE发生率为5.59%(86/143)，中危TIMI评分组MACE发生率为18.06%(26/144)，高危TIMI评分组MACE发生率为36.59%(23/51)。见表3、4，图1、2。

表4 TIMI危险积分组间OR值比较

3 讨论

据文献报道NSTE-ACS在人群中的发病率高于STE-ACS，且远期病死率要明显高于STE-ACS，但因住院期间病死率低于 STE-ACS，故常被临床医生忽视［6］。因NSTE-ACS临床表现多样、预后差异极大，故我们应予极大的关注。在治疗上尽管有心肌再灌注方法的采用及临床治疗的改进，但ACS患者仍存在显著的发病率及病死率。指南推荐从进入急诊室开始对患者进行风险评估，选出高危患者［6，7］。因为关键治疗决策的正确性对于患者预后的改善具有重要意义，其治疗策略的选择又取决于患者的风险分层。2014年美国心脏病学会(ACC)和美国心脏协会(AHA)发布了关于NSTE-ACS患者的管理指南，其中提出对于疑似ACS的患者，应该基于ACS的可能性及不良预后进行风险分层，以决定是否需要住院治疗，并帮助选择治疗方案［8］。

近年来基于国外临床研究所建立的风险评估系统正用于NSTE-ACS患者的风险评估，目前经常应用的包括TIMI危险积分、PURSUIT评分、GRACE评分。3个评分系统的适用范围不同。目前国内外针对3个评分体系的适用范围及准确性的相关研究仍在陆续开展。同时也有研究在探索新型标志物联合现有风险评估系统对于评价NSTE-ACS患者风险的价值［9］，以提高其预测患者临床风险的准确性。

TIMI研究是纳入NSTE-ACS患者的大型研究。TIMI评分包含7项指标，每项指标分值相同，有研究表明，其对于预测患者14 d内发生死亡或缺血事件方面具有一定价值［10］。国内外的相关研究表明TIMI风险积分适用于NSTE-ACS患者的院内、短期和长期心血管事件的预测［11-13］。且因TIMI风险积分计算较为简便，利于临床上对NSTE-ACS患者进行及时、快速的风险分层，对正确治疗策略的快速选择起到重要作用，因此本研究以TIMI危险积分为研究对象。但因其具有一定局限性，故需一定的补充。

血浆NT-proBNP作为一项新型的生物标志物，目前正受到临床上的广泛关注。NT-proBNP自从被发现以来，对其的研究就未曾停止过，国内外研究表明其在心力衰竭的诊断、病情判断、预后评估等方面的作用，已得到广泛认可。近年来，关于NT-proBNP对ACS患者预后预测的研究已广泛开展，相关研究均表明NT-proBNP对于ACS患者近期及远期的病死率、心肌梗死以及心衰均具有一定的预测价值［13］，而且NT-proBNP对于患者心脏MACE事件的预测独立于现有各种风险模型中指标如:年龄、心率、心电图是否有ST段压低、心肌酶是否升高等。

转入本研究，发现TIMI风险积分每增高1分，MACE发生率的比值比增高1.735倍(P＜0.01)，ROC曲线下面积0.757(P＜0.01)，大于0.7，表明TIMI危险积分对MACE的发生有良好的预测价值。将TIMI风险积分按低中高危分为3组，分别行Logistc分析，发现低危组对远期MACE发生的比值比差异无统计学意义(P＞0.05)，但中危组、高危组对远期MACE预测差异有统计学意义(P＜0.05)，且随着危险分层的增高发生MACE的比值比逐渐增高(中危组OR值=3.321，P值=0.010，高危组OR值=3.479，P值=0.036);随着TIMI风险积分低、中、高危分层的增高，MACE的发生率逐渐增高。再次验证TIMI风险积分对MACE事件有较好的预测价值。而NT-proBNP与TIMI风险积分呈正相关性，随着TIMI风险积分的增高，NT-proBNP也随之升高。NTpro-BNP每增高1单位，MACE发生率的比值比增高4.752倍(P值＜0.01)。ROC曲线下面积大于0.798(P＜0.01)，表明NT-pro-BNP对MACE的发生有良好的预测价值。入院时对患者进行TIMI风险积分评估，同时进行NT-proBNP的测定可提高对远期 MACE事件的预测。NSTE-ACS患者24 h内血浆NT-proBNP的检测是TIMI风险积分评估的很好补充，可在临床中推广应用。

LgNT-proBNP与 TIMI危险积分呈正相关;随LgNT-proBNP、TIMI危险积分的增高，发生MACE的事件增加;LgNT-proBNP与 TIMI危险积分均是预测MACE的独立危险因素。

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