头孢拉定缓释制剂的制备及释放特征研究

虢红梅，杨建林

（1.陕西新药技术开发中心，陕西 西安 710015； 2.宁夏回族自治区西吉县人民医院，宁夏 固原 756299）

头孢拉定缓释制剂的制备及释放特征研究

虢红梅1，杨建林2

（1.陕西新药技术开发中心，陕西 西安 710015； 2.宁夏回族自治区西吉县人民医院，宁夏 固原 756299）

目的 头孢拉定为第1代半合成头孢菌素，为了满足临床特殊用途，进行缓释片的研究。方法 采用羟丙甲纤维素（HPMC）、丙烯酸树脂Ⅱ号等缓释材料制备头孢拉定缓释制剂，并考察丙烯酸树脂Ⅱ号含量、剂型、释放介质等对体外累积释放率的影响。结果 头孢拉定缓释片体外释药测定结果符合缓释制剂要求。结论 头孢拉定缓释片与Higuchi方程拟合较好（在pH=1.2人工胃液中线性回归系数为0.988 7，在pH=7.4人工肠液中为0.993 5），是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应过程。

头孢拉定；缓释片；Higuchi方程

头孢拉定[1]为第1代口服头孢菌素类抗菌药物，临床应用广泛，疗效确切。市售品大多为普通胶囊和普通片剂，需频繁给药，患者顺应性较差。与普通制剂比较，缓释制剂[2]可减少给药频率，能显著增加患者的顺应性和疗效。本研究中采用羟丙甲纤维素(HPMC)和丙烯酸树脂等高分子材料作为骨架材料[3-5]，制备了头孢拉定的缓释制剂，并研究其释放特征。现报道如下。

1 仪器与试药

RCZ-8M型溶出试验仪（天津大学）；Varian 50 Conc型紫外可见分光光度计（美国）。头孢拉定（原料药，批号为20140812，浙江昂利康制药有限公司）；头孢拉定普通胶囊（批号为201400607，广州白云山制药股份有限公司）；硬脂酸镁、磷酸二氢钾、氢氧化钠、盐酸、乳糖、无水乙醇，均为分析纯；羟丙基甲基纤维素(HPMC，K15M)、丙烯酸树脂Ⅱ号均由实验室提供。

2 方法与结果

2.1 缓释制剂的制备

取头孢拉定、HPMC（K15M）、乳糖等辅料过100目筛，备用；用乙醇-水将丙烯酸树脂Ⅱ号溶解，将所得混合溶液与混合均匀的主药及辅料制成软材，过20目不锈钢筛网制粒，55℃干燥，用18目筛整粒；将硬脂酸镁与上述颗粒混合均匀，即得缓释颗粒，制成胶囊剂或片剂。

2.2 不同介质中的最大吸收波长及标准曲线

分别在人工胃液（pH=1.2的盐酸溶液）、人工肠液(pH=7.4磷酸盐缓冲液)中配制适宜质量浓度的头孢拉定溶液，在200～400 nm波长范围内进行扫描，色谱图见图1。可见，头孢拉定的最大吸收波长在人工液中为257 nm，在人工肠液中为262 nm，标准曲线分别为 C=55.184 A-0.283 4（r=0.999 9），C=46.656 A+ 0.325 5（r=0.999 9），表明头孢拉定质量浓度在 10～50 μg／mL范围内与吸光度线性关系良好。

图1 头孢拉定紫外吸收光谱图

2.3 体外释放试验

根据2010年版《中国药典（二部）》附录ⅩD释放度测定方法[6]，采用转篮法，以经脱气处理的溶液900 mL为溶出介质，温度（37±0.5）℃，转速为100 r／min，定时分别吸取溶液5 mL，用微孔滤膜滤过，并及时补充同温、同体积的溶出介质，稀释至线性范围内。采用分光光度法测定吸光度，计算其不同时间点的累积释放率，并绘制出释药速率曲线。

2.4 头孢拉定胶囊的体外释放曲线

由图2可见，头孢拉定胶囊在人工胃液和人工肠液中的释放呈快速释放的特征，10 min时累积释放量已超过40%，20 min后已达90%以上。表明普通头孢拉定胶囊可在短时间内达到一定浓度，但是样可能会对人体造成一定的副作用，其半衰期较短，易代谢，需持续给药。

图2 头孢拉定胶囊在人工胃液和人工肠液中的释放曲线

2.5 缓释制剂释放度影响因素试验

丙烯酸树脂含量：由图3可见，丙烯酸树脂含量对胶囊剂的释放速率有一定的影响，但不影响片剂的释放度，故选定5%的丙烯酸树脂。

图3 丙烯酸树脂含量对不同剂型释放度的影响

剂型：由图4可见，胶囊剂在最初2 h内释放率达60%以上，在12 h释放量达75%；片剂在最初2 h内释放率不超过30%，最后达75%。片剂释放率随时间递增，符合缓释的特征。故选择片剂作为头孢拉定缓释制剂的合理剂型。

释放介质：根据《中国药典》的释放度规定：最初0～2 h，累积释放率不超过30%，用于考察药物是否有突释；中间的取样时间点，累积释放率约为50%，用于确定释药特征；最后的取样点，累计释放率大于75%，用于考察释药量是否基本完全。头孢拉定缓释片在人工胃液和人工肠液中的释放曲线见图5，其释药特征符合药典规定，达到了缓释的要求。

图4 头孢拉定胶囊剂和片剂在人工胃液中的释放曲线

图5 头孢拉定缓释片在人工胃液和人工肠液中的释放曲线

2.6 不同释放介质中头孢拉定缓释片的释放曲线拟合结果见表1。

表1 头孢拉定缓释片在不同释放介质中的释放曲线拟合

3 讨论

药物从亲水凝胶骨架中的释放一般有两种机制，即药物扩散和凝胶骨架溶蚀。Higuchi方程是基于Fick扩散定律基础上得出的药物累积释放百分率与释放时间的平方根呈直线关系。由表1可见，相关系数 R2越接近1，说明拟合效果越好。头孢拉定缓释片在人工胃液中和人工肠液中的释放曲线均与Higuchi方程拟合最好。由Ritger-Peppas方程：Mt／M∞=K tn，得到本试验的 n为0.730 9，介于0.45与0.89之间，表明药物的释放为混合型扩散机制[7-8]，实际上亲水凝胶骨架的释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应过程[9-10]。

普通头孢拉定胶囊剂释放快，容易代谢，因此有必要研究头孢拉定缓释制剂；丙烯酸树脂Ⅱ号的含量对胶囊剂的影响较大，对片剂无显著影响；头孢拉定片剂比胶囊缓释效果好。头孢拉定缓释片在人工胃液和人工肠液中的释放符合Higuchi方程，是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应过程。

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Study on Preparation of Cefradine Sustain-release Tablet

Guo Hongmei1，Yang Jianlin2
（1.Shaanxi Pharmaceutical Development Center，Xi′an，Shaanxi，China 710015; 2.Xiji County People′s Hospital，Guyuan，Ningxia，China 756299）

Objective Cefradine is the first generation of half synthetic cephalosporin.To study the cefradine sustain-release tablet for specific usage in the clinic.Methods Sustained-release materials，such as HPMC and EudragitⅡ were adopted to prepare the cefradine sustained-release dosage forms，and the effects of acrylic resin content，dosage forms and release medium on the cumulative drug release were studied.Results The cefradine sustained-release tablets met the requirements of sustained-release.Conclusion The cefradine sustained-release tablets fit well with the Higuchi equation (pH=1.2，R2=0.988 7，pH=7.4，R2=0.994 3)，which is a comprehensive process of skeleton dissolution and drug diffusion.

cefradine;sustained-release tablets;Higuchi equation

TQ460；R978.1+.1；R927.11

A

1006-4931(2015)17-0023-03

2015-01-07；

2015-03-02)