乌司他丁辅助治疗重症脓毒血症的疗效及对细胞因子的影响

乌司他丁辅助治疗重症脓毒血症的疗效及对细胞因子的影响

陈瑞娟, 关小容

(海南省海口市人民医院 急诊科, 海南 海口, 201504)

关键词:重症脓毒血症; 乌司他丁; 细胞因子; 临床疗效

脓毒血症是临床常见全身炎症反应综合征，主要是由感染所致急危重症，如不予以及时有效的治疗，极易导致病情恶化而诱发多器官功能衰竭，严重者甚至可导致死亡。目前已有诸多研究[1]表明，脓毒症的发生、发展与细胞因子具有密切相关性。乌司他丁是临床常用广谱蛋白酶抑制剂，对蛋白酶具有强效活性抑制作用，且对细胞因子具有调控作用。目前已有动物研究[2]表明，乌司他丁能够有效降低脓毒性休克动物的病死率。本研究对重症脓毒血症患者在常规治疗的基础上加用乌司他丁进行治疗，观察了其治疗效果、安全性以及细胞因子水平变化，探讨其临床疗效及作用机制，现报告如下。

1资料与方法

收集2011年1月—2014年1月本院收治的重症脓毒血症患者120例，根据住院号以随机数字表法分为观察组与对照组，各60例。观察组中男41例，女19例，年龄30～85岁，平均为(60.11±15.46)岁；入院时APACHEⅡ评分在13～25分，平均为(19.41±6.72)分。对照组中男38例，女22例，年龄32～81岁，平均为(60.34±14.69)岁；入院时APACHEⅡ评分在11～23分，平均为(20.01±6.82)分。2组年龄、性别、APACHEⅡ评分等无显著差异(P>0.05), 具有可比性。

纳入标准: ① 满足2001年国际脓毒症会议上制定的脓毒血症临床诊断标准[3]; ② 年龄≥18岁，性别不限; ③ 能够配合治疗、检查以及调查研究; ④ 自愿参与本次研究，签署了《知情同意书》，研究经医院伦理委员会批准。

排除标准: ① 年龄<18岁; ② 合并难治性出血或者心源性休克症状; ③ 近期内应用免疫抑制剂以及激素等治疗者; ④ 对乌司他丁过敏或者有过敏史者; ⑤ 妊娠期或者哺乳期女性。

2组均予以原发疾病针对性治疗并予以充分的营养支持、抗感染、对症治疗等，同时根据血气分析结果调整水电解质以及酸碱平衡紊乱等常规治疗。观察组在常规治疗的基础上予以乌司他丁20万U充分混溶于50 mL生理盐水中，采用微量静脉注射泵予以持续静脉注射1 h，2次/d，连续用药5 d。对照组在常规治疗的基础上予以同观察组等量的生理盐水静脉持续泵注，使用时间与剂量均同观察组。

2结果

2.1　2组治疗前后APACHEⅡ评分比较

2组治疗前APACHEⅡ评分无明显差异(P>0.05), 治疗后24、48及120 h时2组APACHEⅡ评分均显著降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。

表1　2组治疗前后APACHEⅡ评分比较　分

与治疗前比较，*P<0.05;与对照组比较，#P<0.05。

2.2　2组治疗4周临床转归比较

治疗28 d后，观察组44例存活，16例死亡，病死率为26.67%; 对照组36例存活，24例死亡，病死率为40.00%。观察组的病死率显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.3　2组药物不良反应比较

对照组未见任何不良反应，观察组1例发生轻度皮疹，予以减少用药剂量并进行抗过敏治疗以后症状改善，2组不良反应发生率无明显差异(P<0.05)。

2.4　2组治疗前后血细胞因子水平比较

2组治疗前各项指标均无明显差异(P>0.05); 治疗后2组TNF-α以及IL-6均显著降低，而IL-10显著提高(P<0.05)。见表2。

表2　2组治疗前后血细胞因子水平比较　pg/mL

与治疗前比较，*P<0.05;与对照组比较，#P<0.05。

3讨论

脓毒症是导致危重症患者死亡的主要原因之一，临床治疗难度较大，且近年来其发病率呈现逐年上升趋势，严重威胁人们的生命安全。脓毒症患者常表现为高热、寒战、神志不清以及食欲减退等，极易引起代谢功能紊乱以及肝肾功能损害等[4]。因此，早期及时予以有效治疗对于改善临床预后具有重要意义。动物实验以及临床研究[5]表明，抗凝血酶、蛋白酶抑制剂以及氧自由基清除剂等对于本病的治疗均具有明显疗效。

乌司他丁是一种由肝脏所分泌的糖蛋白，已有诸多研究证实其具有广谱蛋白酶抑制作用，对于粒细胞弹性蛋白酶、α-糜蛋白酶以及胰蛋白酶等均具有活性抑制作用，从而促进酶的快速讲解。此外，乌司他丁对于炎症细胞因子的产生具有较好的调节作用，可提高溶酶体膜的稳定性，从而抑制溶酶体酶以及心肌抑制因子的分泌、释放[6]。方裕民等[7]研究表明，乌司他丁能够清除多余氧自由基，有效降低血液黏稠度，从而改善患者的循环状态，有效降低缺血再灌注损伤，进而保护患者的肝肾功能不受损伤。基于上述作用机制，认为乌司他丁用于抢救治疗脓毒症具有重要意义，且已有诸多动物研究资料表明乌司他丁治疗脓毒症休克动物可有效降低病死率。本研究中，观察组在常规治疗的基础上加用乌司他丁进行治疗，而对照组仅予以常规治疗。结果显示，2组的APACHEⅡ评分均较治疗前显著降低，提示2组患者的病情均获得了好转，但观察组的降低幅度相比于对照组更为明显，组间比较差异显著，提示加用乌司他丁辅助治疗有利于更高地改善患者的病情，提高临床疗效。治疗28 d后，观察组的病死率为26.67%, 显著低于对照组的40.00%, 与覃东胜等[8]报道一致。提示乌司他丁辅助治疗重症脓毒血症能够显著降低病死率，改善临床预后。不良反应监测显示，观察组除1例发生轻度皮疹外，均未发生其他严重不良反应，充分证实了其用药安全性。

临床研究发现，多种细胞因子在脓毒血症的发生及发展过程中具有密切相关性。当发生脓毒症时，机体免疫系统以及血管内皮系统受到内毒素的刺激而引发炎症效应，导致大量细胞炎症因子产生，加重炎症进程[9]。其中，促炎因子主要有TNF-α、IL-6等，而抑炎因子主要有IL-4以及IL-10。机体同时存在促炎机制以及抑炎机制，当机体受到严重手术创伤、严重感染等状况时，机体过度释放促炎因子，从而导致炎症细胞被激活，进而释放出大量氧自由基、磷脂酶以及蛋白酶等，导致机体组织细胞损伤。与此同时，组织细胞受损或者解体以后，炎症因子可诱发级联反应，并可加重组织损伤，如此形成恶性循环，从而诱发多器官功能衰竭，甚至导致休克和死亡等[10]。因此，积极采取合理有效的措施促进抑炎因子的释放并且降低促炎因子的释放，从而调节机体炎症机体平衡，提高临床抢救成功率。

TNF-α是体内最为重要的一种促炎因子，同时也是脓毒症的关键性启动因子之一。临床研究[11]表明，发生重症脓毒症以及脓毒症性休克时，机体内的巨噬细胞以及其他的炎症细胞在细胞内毒素的刺激作用下能够分泌出大量的TNF-α。同时，TNF-α能够刺激巨噬细胞以及单核细胞分泌出IL-6以及IL-8等炎症介质。IL-6对于中性粒细胞颗粒也具有刺激作用，使其释放出大量蛋白酶以及氧自由基等，导致组织细胞受损，诱发心、肾损害以及呼吸衰竭等，严重时可导致患者死亡[12]。而IL-10作为一种抑炎因子，对于机体的炎症免疫答应具有明显的抑制作用，可调节机体炎症平衡，减少或者抑制其他促炎因子的生成以及释放，从而保护机体免受炎症损伤，控制全身炎症反应，促进病情好转[13]。乌司他丁具有良好的细胞因子调控作用，这也是其治疗脓毒血症的重要机制。Park等[14]对创伤合并出血性休克患者应用乌司他丁进行治疗，同样发现治疗24 h后血清TNF-α以及IL-6水平显著降低。本研究结果显示，2组治疗后TNF-α以及IL-6水平均显著降低，但加用了乌司他丁的观察组降低水平更为明显。提示乌司他丁辅助治疗重症脓毒血症能够降低血液中促炎因子水平，抑制或缓解组织炎症损伤。同时，2组的IL-10均显著升高，且观察组显著高于对照组。认为乌司他丁能够促进释放IL-10，从而抑制TNF-α以及IL-6等促炎因子的生成与释放。Cao等[15]研究表明，重症脓毒症患者中，血清IL-6水平呈现显著升高趋势，而这种表现伴随着炎症病理性损伤加重，多预示着病死率升高。反之，认为血清IL-6水平降低可能提示病死率降低。本研究中，观察组的病死率相比于对照组显著降低，证实了上述观点。施荣等[16]将乌司他丁用于治疗脓毒症大鼠，同样表现出了TNF-α以及IL-6水平降低，IL-10水平升高现象。此外，本研究本为发现抑炎因子IL-4虽然在治疗后有一定程度的升高，但与本组治疗前以及组间比较差异并无统计学意义。提示乌司他丁对于炎症反应的抑制作用可能与IL-4无明显相关性，主要是通过提高IL-10的水平并提高TNF-α以及IL-6水平而实现炎症控制作用。值得注意的是，乌司他丁并不具有病原微生物抑制或者杀灭能力，单独应用乌司他丁进行脓毒症的治疗并不能取得明显疗效。张宇等[17]认为，只有在合理抗感染治疗、对症支持治疗等基础上加用乌司他丁，方可有效发挥其抑制炎症作用，并能够保护和改善患者的脏器功能。

综上所述，应用乌司他丁辅助治疗重症脓毒血症能够提高血清抑炎因子IL-10水平，降低促炎因子TNF-α以及IL-6水平，从而缓解机体炎症水平，保护并且改善患者的脏器功能，有效改善患者的病情，提高临床治疗效果，降低病死率，且用药安全性较好，值得在临床中推广应用。

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收稿日期:2014-12-16

中图分类号:R 552

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)11-130-03

DOI:10.7619/jcmp.201511045