培门冬酰胺酶联合吉西他滨治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的安全性和疗效观察

万纯黔

(四川省人民医院 血液科, 四川 成都, 610072)

培门冬酰胺酶联合吉西他滨治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的安全性和疗效观察

万纯黔

(四川省人民医院 血液科, 四川 成都, 610072)

摘要:目的探讨培门冬酶联合吉西他滨治疗结外NK/T 细胞淋巴瘤的疗效及安全性。方法结外NK/T细胞淋巴瘤患者54例分为CHOPL组25例和培门冬酶联合吉西他滨组(联合组)29例。CHOPL组给予CHOP加左旋门冬酰胺酶，联合组为培门冬酶联合吉西他滨、奥沙利铂、地塞米松治疗。比较2组治疗有效率及副作用。结果54例患者的总有效率为88.9%。CHOPL组有效率为84%, 联合组有效率为93.1%, 差异无统计学意义(χ2=1.127, P=0.289)。CHOPL组患者消化道反应、高血糖、过敏反应的发生率均高于联合组(P<0.05)。结论培门冬酶联合吉西他滨对结外NK/T细胞淋巴瘤的近期治疗效果较好安全性高。

关键词:淋巴瘤; 结外NK/T细胞淋巴瘤; 吉西他滨; 培门冬酶

结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)是一组分子生物学上异质性大，尚未完全认识清楚的T细胞淋巴瘤，在东亚地区的发病率相对较高，此型淋巴瘤侵袭性强，预后不佳，迄今仍未有标准的治疗方法。近年来中国学者对该型淋巴瘤的治疗做出了大量的贡献，使NK/T淋巴瘤的疗效有了明显提高[1]。目前公认含左旋门冬酰胺酶(L-ASP)的化疗方案值得推荐。2013年3月—2014年1月作者收集了四川省人民医院血液收治的结外NK/T细胞淋巴瘤患者，采用以吉西他滨联合培门冬酰胺酶为主的方案治疗，并与既往(2010—2012年)本科室收治的采用CHOPL方案治疗的结外NK/T 细胞淋巴瘤患者相比较，现报告如下。

1资料与方法

1.1　一般资料

选择2010 年1月—2014年9月四川省人民医院血液内科收治的54例结外NK/T细胞淋巴瘤患者，其中男37例，女17例；年龄18～65岁。患者均经病理形态学及免疫组化分型明确诊断。纳入标准：诊断明确且无常规化疗禁忌证；无重要脏器严重功能不全；体力状况ECOG评分<3分。排除淋巴瘤侵犯脑部患者。按治疗药物的不同将患者分成CHOPL组25例和吉西他滨及培门冬酶组(联合组)29例。CHOPL组中男18 例，女7例；年龄18～61岁，平均年龄(45.0±15.5)岁；病程8～36 d。联合组中男19例，女10例；年龄25～65岁，平均年龄(50.0±12.3)岁；病程11～43 d。2组患者的性别构成、年龄及Ann Arbor分期, IPI积分和B组症状所占比例相比较，差异均无统计学意义。见表1。所有患者治疗前均具有可测量病灶，Karnofsky评分>60分，肝肾功能正常，无心、肺功能异常及其他严重并发症。

表1　2组患者一般资料比较

1.2　治疗方法

联合组：吉西他滨1 000 mg/m2，静脉滴注，第1、8天；培门冬酰胺酶2 500 U/m2, 静脉滴注，第1天。联合奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注，第1天；地塞米松10 mg, 静脉注射，第1～7天；每3周为1个治疗周期。CHOPL组采用标准剂量: CTX 750 mg/m2静脉滴注第1天，阿霉素50 mg/m2静脉滴注第1天，长春新碱1.4 mg/m2静脉推注第1天，强的松100 mg口服第1～5天,加用左旋门冬酰胺酶5 000 U/m2第1～7天。Ⅰ、Ⅱ期患者放疗前至少接受2～3个周期的药物治疗。随后采取放疗，放疗后继续药物治疗，共计6个周期。Ⅲ、Ⅳ期患者完成6个周期的药物治疗后达到 CR或仅有单一残留病灶者需给予淋巴瘤受累野放疗。药物治疗结束后可给予粒细胞集落刺激因子和白介素11皮下注射。

1.3　观察指标

患者完成全部药物治疗和放疗后进行疗效评价和不良反应分析。采用WHO 实体瘤疗效判定标准将近期疗效分为完全缓解(CR): 所有病变的影像学和生物学检查显示异常消失，无新病灶；部分缓解(PR)：病变减少>50%, 且无新病灶；稳定(SD): 病变无明显变化，病变增大<25%, 或者减少<50%; 疾病进展(PD): 出现新的病灶，或原病灶增大25%, 或在治疗期间原来最小病灶≥ 50%。将CR+PR定义为有效(RR)，将SD+PD定义为无效(NR)[3]。不良反应按WHO统一分度标准分为0～4度。比较2组药物治疗有效率及不良反应发生率。

1.4　统计学方法

使用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计数资料以相对数表示，采用χ2检验；计量资料采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

54例患者的总有效率为88.9%。CHOPL组有效率为84%, 联合组有效率为93.1%, 差异无统计学意义(χ2=0. 553,P=0.289)。见表2。

表2　2组患者疗效比较[n(%)]

43例(79.6%)患者完成全部治疗, 4例(7.4%)Ⅳ期患者经药物治疗后未能达到放疗指征, 4例(7.4%)患者病情进展放弃治疗, 1例(1.85%)患者肺部感染死亡, 1例(1.85%)患者肠穿孔死亡。CHOPL组患者3～4度消化道反应、高血糖(空腹血糖>7.0 mmol/L)、过敏反应的发生率均高于联合组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组3～4度粒细胞计数下降、3～4度血小板计数下降、3～4度肝功能损害发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表3。

表3　2组患者不良反应比较[n(%)]

与CHOPL组比较，*P<0.05。

3讨论

结外NK/T细胞淋巴瘤病例数量少而难于研究，针对基因的靶向治疗以及针对免疫表型的抗体治疗尚在研究中，其疗效和预后较B细胞淋巴瘤差。

早期ENKTL采用放射治疗后约70%的患者可以达到CR, 然而仍然有高达50%的患者最终复发。晚期或复发NK/T细胞淋巴瘤患者预后不佳[4-5]。B细胞淋巴瘤治疗中常用的CHOP方案对其疗效差[6], 其机制考虑为NK/T细胞淋巴瘤表达P-糖蛋白介导的多药耐药途径介导的蒽环类药物耐药有关。另外有关研究[10-12]自体干细胞移植可以提高生存率，但移植前疾病状态是决定移植治疗疗效的独立预后因素。因此，积极寻找有效的化疗方案对治疗具有重要意义。

近年来含L-ASP方案显示出了很好的疗效，但有些方案不良反应很大，如SMILE方案,疗效和毒副作用同样突出，需要患者付出比较大的治疗代价。勇威本等[7]比较早采用CHOP联合L-ASP方案治疗该病，近期和远期疗效均不错。L-ASP可以提高CHOP等方案的疗效，但常规L-ASP易出现不良反应，过敏反应发生率为10%～15%[8]。聚乙二醇门冬酰胺酶(PEG-ASP)的疗效与常规L-ASP疗效相似，但不良反应低，特别是过敏反应明显减轻。

2011年夏忠军等[9]报道采用L-ASP联合吉西他滨,奥沙利铂组成GELOX案联合放疗一线治疗27例初治ⅠE/ⅡE期NK-T细胞淋巴瘤患者，认为是有效可行的治疗选择。2013年美国血液学年会上黄慧强团队在国内外首次报道采用PEG-ASP联合方案治疗初治和晚期复发的ENKTL 61例，初步结果显示出较高的有效率, 3～4级不良反应少见，无治疗相关死亡，未出现因PEG-ASP过敏需停止治疗。故认为现阶段培门冬酰胺酶联合吉西他滨可能是治疗结外NK/T细胞淋巴瘤最佳组合[1, 13-14]。

培门冬酶是L-Asp的聚乙二醇偶联化合物，降低了外源性细菌蛋白质的免疫原性，比L-Asp更加安全，即使对于应用L-Asp过敏者仍可继续应用培门冬酶，且半衰期长故药物在体内作用时间较长，每周期仅需1 d应用该药，临床应用较为方便。该药于2009年经国家食品药品监督管理局(sFDA)批准在中国上市，其审批的适应证为儿童急性淋巴细胞白血病。培门冬酶在白血病治疗方面报道较多，而在T细胞淋巴瘤(不包括NK/T细胞淋巴瘤)治疗方面报道较少。经查阅文献仅发现国内报道2项临床研究。

本研究结果显示，左旋门冬酰胺酶组患者的3～4度消化道反应、高血糖、过敏反应的发生率均高于培门冬酶组。提示培门冬酶治疗结外NK/ T 细胞淋巴瘤的安全性好于左旋门冬酰胺酶。本研究还发现，2组3～4度粒细胞计数、血小板计数下降的发生率均较低。这可能与药物治疗结束后48 h内使用G-CSF、IL-11预防白细胞计数下降有关。

CHOPL组有1例患者合并骨髓受侵，药物治疗后由于出现4度粒细胞计数下降合并肺部感染，导致急性呼吸衰竭死亡；另外1 例患者是回肠NK/T细胞淋巴瘤，药物治疗后出现肠穿孔死亡。而使用培门冬酶治疗的患者极少出现过敏反应，使用前不需做药物过敏原皮试。本研究中仅有2 例有多重药物过敏史的患者对培门冬酶过敏。而方案中加入的地塞米松既可以杀灭淋巴瘤细胞，又可以减少过敏反应的发生。

培门冬酶联合吉西他滨及地塞米松组成的方案治疗结外NK/T细胞淋巴瘤近期临床效果较好不良反应轻，耐受性好，但远期疗效及安全性还需要扩大样本量进行深入临床观察。

参考文献

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Efficacy and safety of PEG-asparaginase combined

with gemxibine in treatment of patients with

extra-nodal NK/T-cell lymphoma

WAN Chunqian

(DepartmentofHematology,SichuanProvincialPeople′sHospital,Chengdu,Sichuan, 610072)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the efficacy and safety of PEG-asparaginase combined with gemxibine in treatment of patients with extra-nodal NK/T-cell lymphoma. MethodsA total of 54 patients with extra-nodal NK/T-cell lymphoma were divided into CHOPL group treated by CHOP combined with L-asparaginase (n=25) and combined group treated by PEG-asparaginase combined with gemxibine, oxaliplatine and dexamisone (n=29). The effective rate and adverse reactions were compared between two groups. ResultsThe total effective rate was 88.9% in all the patients. The effective rates were 84% in the CHOPL group and 93.1% in the combined group，and there was no significant difference between two groups (χ2=1.127, P=0.289). The incidence rates of complications such as gastrointestinal reaction, hyperglycemia and anaphylactic reaction in the CHOPL group were significantly higher than those in the combined group (P<0.05). ConclusionPEG-asparaginase combined with gemxibine is effective and safe for treatment of patients with extra-nodal NK/T-cell lymphoma.

KEYWORDS:lymphoma; extra-nodal NK/T-cell; gemxibine; pegaspargase

收稿日期:2015-01-20

中图分类号:R 733

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)11-019-04

DOI:10.7619/jcmp.201511006