厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌的研究现状

刘 梅综述，张幸平审校（重庆医科大学附属第一医院肿瘤科，重庆400016）

随着吸烟人群的不断增加及大气污染，肺癌的发病率在全球呈迅速上升趋势，且死亡率居恶性肿瘤首位[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）发病率约占肺癌的85%～90%，通常确诊时大部分患者处于晚期[2]。晚期NSCLC的治疗以全身化疗为主，但目前化疗方案的进展已达平台期，药物的毒性及不良反应也限制了其应用。研究表明，表皮生长因子受体（EGFR）在NSCLC中高表达，并参与了肿瘤的生长、增殖及侵袭、转移[3]。近年来，以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）为代表的靶向药物治疗因其疗效可靠且毒性反应轻，已成为NSCLC综合治疗中重要的组成部分。厄洛替尼（Erlotinib，商品名：特罗凯）属于EGFR-TKIs中的一种，本文就厄洛替尼在治疗晚期NSCLC中的研究现状作一综述。

1 厄洛替尼单药用于NSCLC的二线治疗

NSCLC若二线化疗方案失败，可供选择的治疗方案则很少。BR.21是比较厄洛替尼及安慰剂对一线或二线化疗失败的晚期NSCLC疗效的Ⅲ期临床随机对照试验[4]。将731例患者随机按试验组∶安慰剂组为2∶1的比例口服厄洛替尼（150 mg/d）或安慰剂，主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点为无进展生存期（PFS）。厄洛替尼组的总缓解率（OR）为8.9%，而安慰剂组为小于1%；PFS分别为2.2个月和1.8个月（HR：0.6，95%CI：0.51～0.74），OS 分别为 6.7 个月和 4.7 个月（HR：0.7，95%CI：0.58～0.85），两组差异有统计学意义（P＜0.001）。且厄洛替尼组较安慰剂组更能延缓临床症状，提高患者生活质量。TRUST试验[5]及亚组分析试验[6]的目的是验证厄洛替尼用于治疗晚期化疗失败或有化疗禁忌证的NSCLC患者的有效性。共入组6 665例患者，其中亚裔1 242例。中位 PFS 为 3.25 个月，亚裔为 5.78 个月，非亚裔为 2.92个月（n=6 580，95%CI：3.06～3.42，HR：0.66，P＜0.000 1）。中位 OS 为 7.9 个月，亚裔为 14.7 个月，非亚裔为 6.8 个月（n=6 580，95%CI：7.59～8.28，HR：0.57，P＜0.000 1）。PFS及OS的多变量分析显示，厄洛替尼能延长非吸烟者、腺癌或细支气管肺泡癌、女性患者的生存期，具有这些特征的患者EGFR基因突变率更高，疗效更佳[7]。以上临床研究表明，厄洛替尼单药用于晚期NSCLC的二线或三线治疗可能使患者生存获益，且最佳获益人群为亚裔非吸烟女性腺癌患者，因其EGFR敏感突变率较非亚裔吸烟男性非腺癌患者高。

厄洛替尼是否能提高EGFR突变阴性患者的生存率？DELTA试验[8]比较了厄洛替尼（E）与多西他赛（D）非一线治疗EGFR野生型NSCLC的疗效。结果显示厄洛替尼与多西他赛的PFS有显著差异（1.3个月和2.9个月，P=0.013，HR：1.44，95%CI：1.08～1.92），但 OS 无明显差异（9.0 个月和 9.2 个月，P=0.914，HR=0.98，95%CI：0.69～1.39）。另一项Ⅱ期临床试验 CTONG0806[9]的研究结果提示，吉非替尼（Gefitinib）作为EGFR野生型晚期NSCLC的二线治疗其 PFS（1.6 个月 vs.4.8 个月，P=0.001）、客观反应率（13.3%vs.14.7%，P=0.814）与化疗组比较无明显优势。这些试验结果表明，EGFR-TKIs对EGFR野生型患者的二线治疗并未获得理想的生存受益，故不推荐厄洛替尼单药用于该类NSCLC患者的二线治疗。

2 厄洛替尼单药用于NSCLC的一线治疗

晚期NSCLC的传统治疗方法是化疗。尽管对一般身体状况良好的患者化疗被证明是有效的选择，但传统的化疗对某些患者的PFS及OS并无明显改善，且毒性反应限制了其临床应用。一项Ⅱ期临床试验评价了厄洛替尼作为一线用药的疗效[10]。该试验对象为80例（年龄大于或等于70岁）老年晚期肺癌患者，厄洛替尼治疗后OR为51%，中位OS为10.9个月，1年及2年生存率分别为46%和19%。提示厄洛替尼因其有效性及可耐受性等优点可作为老年晚期NSCLC患者的一线选择。Zhou等[11]主持的OPTIMAL是针对亚洲人群的多中心Ⅲ期临床随机对照研究，共有165例患者入组，旨在比较厄洛替尼单药与吉西他滨联合卡铂一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效，主要研究终点是PFS。结果显示，厄洛替尼与化疗组的中位PFS分别为13.1、4.6 个月（HR：0.16，95%CI：0.10～0.26，P＜0.000 1）。提示厄洛替尼组患者的生活质量明显优于化疗组，但两组OS 无差异（28.85 个月和 22.68 个月，HR：1.04，P=0.69）。亚组分析结果显示，接受EGFR-TKI和化疗的患者OS较仅接受化疗者明显提高（30.39个月和11.70个月，P=0.000 1），提示EGFR-TKI对 EGFR 突变患者的 OS做出了重要贡献[12]。Rosell等[13]主持的针对欧洲未接受化疗、EGFR突变阳性的晚期NSCLC人群的Ⅲ期临床前瞻性随机试验（EURTAC），比较了厄洛替尼单药与含铂2种药化疗的疗效及安全性。结果显示，厄洛替尼组PFS较化疗组显著延长（9.7 个月和 5.2 个月，HR：0.37，95%CI：0.25～0.54，P＜0.000 1），但 OS 无明显差异。以上临床研究表明，EGFR基因突变是预测厄洛替尼疗效的生物标志物，具有EGFR突变者可以从厄洛替尼一线治疗中获益，对EGFR敏感突变的老年晚期NSCLC患者可首选EGFR-TKI一线治疗。

3 厄洛替尼的联合用药

Ouyang等[14]针对EGFR-TKIs（厄洛替尼或吉非替尼）联合化疗与单用化疗或EGFR-TKIs单药治疗晚期NSCLC进行了mate分析。共有8个试验入组，其中6个试验是EGFR-TKIs联合化疗与单用化疗作比较[15-20]，另外2个试验是EGFR-TKIs联合化疗与EGFR-TKIs单药化疗作比较[21-22]，共4 585例患者入组。结果表明，联合用药组可明显延长 PFS（HR：0.81，95%CI：0.69～0.95，P=0.01）；而在亚组分析中，无论EGRF基因有无突变，联合化疗组较单用化疗组或EGRF-TKIs单药组均延长了患者的PFS，但OS却无明显差异。其中Hirsch等[21]、FASTACT[19]、FASTACT-Ⅱ[20]是 化 疗 与 厄 洛 替 尼 交 替 治疗，这3个试验均表明联合组PFS较化疗组明显延长，前2个试验OS在统计学上无明显差异。FASTACT-Ⅱ[20]试验结果显示，厄洛替尼与化疗交替组患者的中位PFS和OS均显著长于安慰剂及化疗交替组（7.6个月和6.0个月，HR=0.57，P＜0.000 1；18.3 个月和 15.2 个月，HR：0.79，P=0.042）。进一步分析发现，存在 EGFR 基因突变的患者从化疗和厄洛替尼交替治疗中生存获益更大，中位 PFS（16.8个月和 6.9 个月，HR=0.25，P＜0.000 1）和 OS（31.4 个月和 20.6 个月，HR：0.48，P=0.009 2）均较安慰剂组显著延长。而中国患者治疗前EGFR基因检测率不高（约10%）。尽管化疗与厄洛替尼交替治疗对EGFR基因突变型患者疗效更佳，但对EGFR突变状态不明的患者，化疗与厄洛替尼交替治疗的效果可能优于标准化疗。因此，对于EGFR突变状态不明但临床指标高度提示为EGFR突变的NSCLC患者，化疗与厄洛替尼交替治疗是一种可行的一线治疗手段。

贝伐单抗是一种抗血管生成的免疫单克隆抗体，已被证实对多种肿瘤治疗有效，包括NSCLC[23-24]。将贝伐单抗及厄洛替尼这2种作用机制不同的分子靶向制剂联合应用，可同时阻断影响肿瘤进展的多条通路。一项Ⅱ期临床试验比较了厄洛替尼联合贝伐单抗、贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞癌NSCLC的疗效[25]，结果显示厄洛替尼联合贝伐单抗并不能延长中位PFS（18.4周和 25.0 周，P=0.018 3）。一项ⅢB期临床研究比较了贝伐单抗联合厄洛替尼、贝伐单抗联合安慰剂对NSCLC维持治疗的疗效，中位PFS分别为4.8个月和 3.7个月（HR：0.71，95%CI：0.58～0.86，P＜0.001），中位OS 分别为 14.4 个月和 13.3 个月（HR：0.92，95%CI：0.70～1.21，P=0.53）。提示虽然贝伐单抗联合厄洛替尼组中位PFS有统计学差异，但未延长OS，而且增加了毒性反应，故不推荐厄洛替尼联合贝伐单抗作为晚期非鳞癌性NSCLC化疗后的维持治疗[26]。

4 厄洛替尼在晚期NSCLC中的维持治疗

维持治疗是指在一线化疗结束后、疾病进展之前即以有效药物进行持续治疗的模式。以往NSCLC一线治疗结束后，对病情无进展的患者进入“watch and wait”阶段。近年来的相关研究表明，一线治疗后继续治疗可有效延缓疾病进展，提高患者生存率。一般用于维持治疗的药物必须是安全、高效的，EGFR-TKI就是其中一种。STAURN是一项研究厄洛替尼在NSCLC维持治疗中安全性及有效性的试验[27]。889例接受4周期一线含铂类两药联合化疗后疾病无进展患者进入该研究，随机接受厄洛替尼或安慰剂继续治疗直至疾病进展或不能耐受药物不良反应。研究结果表明，厄洛替尼组的中位PFS、中位 OS较安慰剂组延长（中位 PFS 2.8个月和 2.6个月，HR：0.71，95%CI：0.62～0.82，P＜0.000 1；中位 OS 12.0 个月和 11.0 个月，HR：0.81，95%CI：0.70～0.95，P=0.008 8）；厄洛替尼与安慰剂组的有效率分别为11.9%和5.4%（P=0.0006），生物标志物亚组分析提示，无论患者EGFR基因有无突变，都能从厄洛替尼维持治疗中获益，但EGFR突变患者生存获益更明显。这是分子靶向药物维持治疗的第一项阳性研究结果。但目前仍有许多问题有待解决：如何挑选维持治疗的最佳受益人群；是否所有一线治疗无进展患者均需接受维持治疗；缺乏相关试验比较维持治疗和传统二线治疗的疗效等。就目前而言，对于PFS状况相对差、肿瘤负荷大，以及临床分期晚、但能耐受药物治疗的患者应考虑尽早给予EGFR-TKI维持治疗。

5 EGFR基因突变与耐药

大多数有EGFR敏感基因突变的患者在EGFRTKI治疗10～14个月后即出现耐药性而影响疗效[11，28-29]，因此，EGFR-TKI的耐药性已成为目前新的研究热点。耐药性分为原发性耐药及继发性耐药。研究发现，KRAS基因突变与肺腺癌患者对TKI单药治疗的原发性耐药密切相关[30]。KRAS是EGFR信号转导通路下游的关键调节因子，EGFR-TKI对KRAS基因突变的患者疗效差，提示KRAS基因突变是影响TKI药物疗效的不利因素。在一项对EGFR-TKIs继发性耐药机制的研究中，发现98例耐药患者发生继发性T790M基因突变，占63%（95%CI：0.55～0.70），其原因有：小细胞组织转化、HER2扩增、MET扩增等[31]。T790M是位于EGFR胞内受体结合区的酪氨酸激酶（TK）系统结构域的第20外显子，当其发生点突变时形成了空间位移，使厄洛替尼无法与TK区结合，导致癌细胞对厄洛替尼的敏感度降低，最终导致继发性耐药发生。对于厄洛替尼继发性耐药患者的后续治疗，目前仍无确切定论。若出现局部淋巴结、颅脑转移，可继续口服厄洛替尼治疗并行局部放疗；若出现全身多处快速进展，则可考虑使用既往未使用的化疗方案，或换成如阿法替尼、西妥昔单抗、贝伐单抗等靶向药物治疗。

6 厄洛替尼的不良反应及其与疗效的关系

国内外大量研究表明，厄洛替尼的不良反应有皮疹、腹泻、乏力、肝肾功能损害等，其中主要为皮疹及腹泻[4]。皮疹通常于用药后1周左右出现，一般为轻至中度，重度皮疹发生率极低。TOPICAL试验[2]研究显示，皮疹的发生及其程度与 PFS（P＜0.0001）、OS（P=0.0058）呈正相关，皮疹可以作为预测厄洛替尼疗效的指标。轻度皮疹应保持皮肤滋润、避免在阳光下暴晒、规律使用防晒霜，中度皮疹可适当口服抗生素或药物减量，重度皮疹停药。

7 展 望

厄洛替尼自被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗晚期NSCLC以来，临床应用结果表明其抗癌活性及耐受性均较好，已成为晚期NSCLC综合治疗中的一个重要手段。但目前仍有许多问题有待解决：其最佳用药时间及顺序、如何更好地与化疗、其他分子靶向药物联合治疗、如何延长肿瘤耐药的发生等。另外，探索新的治疗靶点并努力发现指导靶向治疗的新的生物标记物，也是目前研究的热点。

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