脂蛋白相关磷脂酶A2与冠心病的相关性研究进展

王丽丽综述，雷长城审校

（1.南华大学附属第二医院心血管科，湖南衡阳421001；2.邵东县人民医院心内科，湖南邵阳422800）

脂蛋白相关磷脂酶A2与冠心病的相关性研究进展

王丽丽综述，雷长城审校

（1.南华大学附属第二医院心血管科，湖南衡阳421001；2.邵东县人民医院心内科，湖南邵阳422800）

脂蛋白脂类； 磷脂酶A2； 冠心病； 动脉粥样硬化； 综述

近年来，冠心病患者日益增多，且呈现年轻化趋势，随着对动脉粥样硬化研究的不断深入，越来越多的研究提示冠状动脉粥样硬化是一个血管炎性反应过程。血管炎症是动脉粥样硬化病变的发病机制和本质特征，贯穿了动脉硬化发生、发展整个过程[1]。最终导致急性脑卒中和心肌梗死等并发症发生。在以潜在人群为基础的研究中，非特异性系统炎症标志物如白细胞计数、C反应蛋白（CRP）、血清淀粉样蛋白酶A和纤维蛋白原（Fg）等用于心血管疾病患者风险的分类、分层。但是，这些非特异性炎症标志物对冠心病风险的预测有限，针对减轻心血管事件风险及干预治疗作用不大。近些年来国际上几大研究发现新型的血管炎症因子——脂蛋白相关磷脂酶A2（LP-PLA2）与动脉硬化的形成发展密切相关，其血管炎症特异性较传统的炎症标志物高，可作为心血管事件的独立危险因子。

1 LP-PLA2 的生物学特征

LP-PLA2是一种不依赖钙离子催活的丝氨酸脂肪酶，因能与血小板活化因子（PAF）结合并使其水解灭活，也称为血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），由441个氨基酸残基构成，相对分子质量为45 000，其活性成分主要由丝氨酸、组氨酸和天门冬氨酸组成。人血浆LP-PLA2主要由巨噬细胞分泌[2]，并接受炎症介质的调节，如PAF可促进其分泌[3]。循环水平中的LP-PLA2约80％通过载脂蛋白B与低密度脂蛋白（LDL）结合，其余20％则通过其他载脂蛋白与高密度脂蛋白（HDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）结合[4]。

2 LP-PLA2 的活性及影响因素

Grallert等[5]在寻找LP-PLA2质量或活动相关基因位点的全基因组关联研究中发现，LP-PLA2质量和活动水平与PLAG7这种蛋白质的基因编码有关，还与遗传变异和低密度脂蛋白胆固醇水平有关。血浆中LP-PLA2的活性与其浓度呈正相关，LP-PLA2活性与低密度脂蛋白胆固醇水平呈极其显著的正相关，不同亚种LDL的LPPLA2活性有差别，在小体积高密度的LDL（B型LDL）上，该酶活性最高。

Gregson等[6]研究发现，男性LP-PLA2活性普遍高于女性。这可能与男性心血管危险因素较多有关。在接受激素替代治疗的妇女，LP-PLA2水平相对低些，考虑可能与体内雌激素有关。Mayer等[7]除发现LP-PLA2与性别、当前吸烟、低密度脂蛋白胆固醇、代谢综合征、消极的他汀药物治疗、体质量指数（BMI）、LDL与载脂蛋白B呈显著正相关外，另发现添加补充葡萄糖不影响LPPLA2水平，但糖尿病控制差，是独立的低风险升高LPPLA2因素。Casas等[8]研究发现，较高水平的BMI、血压、总胆固醇、LDL、载脂蛋白B及三酰甘油可增加LPPLA2的活性，相反，LP-PLA2的活性与HDL及载脂蛋白A1呈负相关，而Fg及CRP与LP-PLA2的活性关系不明确。Lee等[9]研究不同种族的健康老年人LP-PLA2含量及活性，发现LP-PLA2含量及活性男性高于女性，在白种人最高，其次是西班牙人，美国黑人和亚洲人种最低。张绍艳等[10]在老年人群中研究发现，GG基因型中血浆LP-PLA2活性最高，GT基因型其次，TT基因型最低；在GG和GT基因型中，女性LP-PLA2活性显著低于男性，不吸烟者LP-PLA2酶活性显著低于吸烟者；在GG基因型中，男性LP-PLA2活性随年龄增长而升高，在GT基因型中随年龄降低。Winkler等[11]在研究中发现，LP-PLA2的活性不仅受降脂药物的影响，还有其他药物如阿司匹林、β受体阻滞剂、洋地黄等，均可使其活性降低。但血管紧张素转化酶抑制剂类药、钙通道阻滞剂及降糖药对LP-PLA2的活性影响不明显。

3 LP-PLA 2 与动脉粥样硬化的关系

动脉粥样硬化是一个多因素所致的动脉管壁疾病，起源于血脂异常，血管炎症使其加重。由于LP-PLA2能将致炎因子PAF水解为无活性的Lso-PAF，因此，曾有学者认为其有抑制炎症的作用，甚至能降低动脉硬化局部炎症，从而减少动脉斑块的形成。但后来的研究发现，LP-PLA2在动脉硬化的形成和发展中起着推动作用，能够增加斑块的不稳定性，是动脉粥样硬化的一种新的炎性反应标志物。

在目前的研究中，LP-PLA2在预先损伤中大量表达，原位杂交和免疫染色证实，LP-PLA2最初来源是由斑块中的巨噬细胞分泌的，LP-PLA2依附并高度表达在巨噬细胞内、破裂的纤维帽、老化易损的斑块病灶周围，另外也表达在富含脂质和氧化脂质的周围[12]。其主要作用是使氧化磷脂水解产生促炎因子溶血磷脂酰胆碱（Lyso-PC）和氧化游离脂肪酸（oxFA），这2种生物活性产物能发挥化学趋向感应，促使单核细胞向动脉管壁内膜聚集并衍生成巨噬细胞，积累在动脉壁内膜下层的LDL因多种因素被氧化成氧化低密度脂蛋白（oxLDL），这些oxLDL被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞，导致早期的动脉粥样硬化形成[13]。oxLDL与炎症和亚临床动脉粥样硬化的发展有关，而Lyso-PC是促使动脉高度硬化的脂质，引起动脉硬化斑块中的多个有害流程，使血管内皮细胞损伤，内皮功能发生障碍，诱导单核细胞聚集及巨噬细胞与平滑肌细胞等凋亡[14]。Lyso-PC和oxFA可反馈刺激巨噬细胞分泌更多的LP-PLA2[15]，这种恶性循环加重斑块发展，造成斑块不稳定或破裂而引发心血管事件的发生。

4 LP-PLA2 与冠心病的关系

近年来研究表明，LP-PLA2是一个积极的冠心病危险因子，是血管特异性炎症因子，不易受BMI、血压、感染、糖尿病、风湿类疾病等全身因素的影响，与Fg、CRP等传统的炎症标志物相比，显示出与心血管疾病更密切的关系。可能具有更重要的应用价值。

4.1 反映斑块炎症程度，评价冠状动脉病变的活动性

急性冠状动脉事件发生的主要原因是易损斑块。如何检测易损斑块对于降低冠状动脉事件的发生率至关重要。Kolodgie等[12]收集25例急性冠状动脉综合征（ACS）死亡患者的30个冠状动脉节段，进行LP-PLA2的免疫定位，结果显示LP-PLA2出现在凋亡细胞、巨噬细胞高密的地区，强烈地表达在坏死核心区周围及脆弱易损和破裂的斑块周围。而在早期斑块中，LP-PLA2低表达或不表达。近来Gu等[16]也在研究中发现，冠心病患者中纤维帽的厚度和斑块体积与连续LP-PLA2活动变化有着重要的联系。这些发现显示，LP-PLA2可能与人类冠状动脉硬化的脆弱性发展密切相关，在推动斑块不稳定性上有潜在的促进作用。当动脉粥样斑块发展到严重阶段，将要或者已经出现碎裂时，PL-PLA2大量释放进入血液，致使其血液内的浓度大幅上升，因此血浆LP-PLA水平可反映动脉粥样斑块的炎症程度，反映冠状动脉病变活动性，有助于病情判断。

4.2 可独立预测冠状动脉事件或其他不良心血管事件 许多流行病学及临床前瞻性研究显示，LP-PLA2是冠心病的风险预测和评估的一个独立危险因素。在Daniels等[17]对看似健康老年人群研究中，选取了来自1 077个不同生活小区的男性和女性，平均年龄72岁，没有已知的冠心病病史，收集其血液样本LP-PLA2数据和其他风险因素，受试者随访冠心病事件平均16年，采用Cox比例风险回归模型分析血浆LP-PLA2水平与冠心病事件（心肌梗死、心绞痛、冠状动脉重建）的关系。结果显示，LP-PLA2水平随着年龄的增长呈正相关（r= 0.09，P＜0.05），与BMI、LDL、三酰甘油和高敏C反应蛋白（r=0.11、0.37、0.25、0.10，P＜0.05）呈正相关。与HDL呈负相关（r=-0.27，P＜0.05）。在随访期间，228名参与者发生了冠心病事件。在校正超敏C反应蛋白和其他冠心病危险因素后，LP-PLA2水平在第2、3、4个四分位数与最低四分位数相比，冠心病风险显著增加（其风险比率分别为1.66、1.80、1.89，P＜0.05），因此推断LP-PLA2水平升高可以独立预测看似健康老年人的冠心病事件。在另一个研究中，研究人员测定230例冠心病患者，ACS患者血浆LP-PLA2水平明显升高，有可能是ACS的有效预测指标，且特异性较CRP高[18]。

LP-PLA2被提议为独立于传统的危险因素，用来预测未来冠心病的风险。Oei等[19]在调查LP-PLA2是否是一个独立的预测缺血性脑卒中的研究中，同样发现LPPLA2活性可以独立地预测冠心病和缺血性脑卒中事件。Rallidis等[20]发现血浆总LP-PLA2水平可以预测心脏死亡，而HDL-LP-PLA2可稳定冠心病降低患者心脏死亡风险，独立于传统的心血管危险因素。LP-PLA2水平和活性相比，目前更偏于使用LP-PLA2的水平，原因是其水平测定相对简单、方便，易通过商业的标准测定法测得。但尚需大型临床试验来证实活性与水平哪种方法更有效。

虽然大部分研究支持LP-PLA2作为冠心病的一个独立危险因子。但是一些研究则持有不同观点，在妇女健康研究（WHS）[21]这一随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性巢式病例对照研究中，纳入28 263例健康中年妇女，随访3年，观察发生心血管事件的风险。结果发现，发生心血管事件妇女与对照组比较，LP-PLA2水平明显升高，但在多变量分析中调整超敏C反应蛋白和传统风险因素后，LP-PLA2与发生冠心病事件的危险不再具有相关性，研究者认为LP-PLA2不是妇女心血管风险强预测指标。考虑研究群体较小，对象是女性有关，需要大型试验来进一步明确。

4.3 可判定冠状动脉病变严重程度 Brilakis等[22]在评估LP-PLA2与冠心病的主要不良心血管事件的发生关系的研究中，连续测量了均经临床冠状动脉造影证实存在有冠心病的504例患者，平均年龄（60±11）岁，女性占38％。其LP-PLA2的平均水平为（245±91）ng/mL。发现LP-PLA2水平与男性、LDL、HDL、胆固醇、Fg和肌酐有关。在单变量分析中，LP-PLA2水平与血管造影冠心病的程度呈相关性。在平均4.0年的随访中，466例患者中有72例重大心血管事件发生在61例患者身上（占13％），其中20例死亡、14例心肌梗死、28例冠状动脉搭桥和10例脑卒中。LP-PLA2水平较高与事件发生的风险更大，每个SD（标准差）的危险比为1.28（95％可信区间1.06～1.54，P=0.009），在调整了临床和脂类变量以及CRP后仍具有显著意义。因此认为高LP-PLA2水平与冠状动脉病变程度及后续重大不良事件发生率高相关联，独立于传统冠心病风险因素和CRP。

何晨等[23]和邬建民等[24]均在研究中发现，ACS患者及有心绞痛者（包括稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛）PL-PLA活性均增高；LP-PLA2水平与病变支数呈正相关，三支病变与单支病变在统计学上有差异，多支病变显著高于单支病变。可推测血浆LP-PLA2水平与冠状动脉病变支数有着密切关系，LP-PLA2可用于临床冠心病患者严重程度的判定，在一定程度上可反映冠状动脉的病变范围或狭窄程度，且在远期主要不良心血管事件的发生中具有一定的预测价值。

4.4 可识别高危患者并进行危险分层 Maiolino等[25]将712例ACS患者分成高LP-PLA2活性水平和低LPPLA2水平组，平均随访7.2年（1.0～12.7年），发现在高LP-PLA2活性水平的基线水准上，LP-PLA2升高预示着患者有着更糟的预后；与LP-PLA2低水平的患者相比，LP-PLA2高水平患者的心血管残余风险事件幸存者比例减少12.8％。因此，LP-PLA2水平可识别高危患者，用于ACS风险的辨别。Mockel等[26]研究提出了炎症生物标志物LP-PLA2在冠心病患者中可作为一种危险分层方法。研究发现，患者血浆LP-PLA2水平升高，肌钙蛋白显著增加（P=0.021）和ST段压低（P=0.34）患者患病率，是除N末端脑钠肽前体在诊断分类应用上的一个重大进步。LP-PLA2在ACS患者危险分层方法应用中可作为一个生物标志物。

目前的检测方法常低估心血管疾病的风险。LPPLA2被推荐用于辅助传统因素评估冠心病风险，特别是有中等危险组患者及高10年Framigham危险积分患者[27]。作为一个血管炎症具体标志物，LP-PLA2水平升高提示应该考虑心血管风险增高，尤其是来自中危或高危组，且存在高LP-PLA2水平的患者，不管其基线LDL水平如何，均因考虑降低LDL目标值为小于30mg/dL（1mg/dL=0.025 86mmol/L），因为强化降低低密度脂蛋白胆固醇和改变生活方式对高危患者是有益的。美国食品药品监督管理局（FDA）将LP-PLA2＞235μg/L定义为增高，＜200μg/L定义为低水平，200～235μg/L定义为临界增高。有中等危险（即2个以上传统危险因素或10年Framingham积分是10％～20％）且LP-PLA2的水平大于200μg/L被重归类为冠心病的高危组，有冠心病或其他并发症伴LP-PLA2＞200μg/L考虑为极高风险。临床可根据患者资料并结合LP-PLA2水平，进行心血管风险再分层，确立治疗方案。

4.5 可监测治疗效果，识别残余风险 众所周知，LP-PLA2的活性和质量均与各种脂类标记尤其是低密度脂蛋白胆固醇相关。研究评估他汀类药物或LP-PLA2抑制剂是否直接降低血浆LP-PLA2水平，减少斑块体积，从而减少心血管事件的风险具有较大的意义[27]，尽管强化干预措施被应用，但心血管残余风险仍很高，LP-PLA2是一种新颖独特的血管炎症动脉粥样硬化因子，与动脉硬化和积极的心血管残余风险事件已经通过大量的科学实验和临床研究证明了。目前LP-PLA2抑制剂Darapladib（选择性活跃的丝氨酸残基阻断剂）已进入了临床试验第3阶段的研究，检查Darapladib对不同心血管疾病预后的影响[28]。这种类型的研究表明，是否LP-PLA2还可用于监测治疗效果。尽管目前LP-PLA2尚未作于治疗的靶目标，但是，治疗前后LP-PLA2的水平变化可以反映治疗效果，辅助判断病情变化。

5 LP-PLA2 临床可用性及展望

LP-PLA2作为一种新的ACS危险因子，评估其临床可用性也非常重要，如其最佳时间窗口？是一个独立的风险因素？或是依赖于其他风险因素？大多数研究显示，血浆LP-PLA2高水平与的心血管事件呈正相关，Dohi等[29]也评估LP-PLA2与斑块体积相关，间接地反映了是ACS的危险因素。O′Donoghue等[30]研究发现，LP-PLA2虽然不是一个ACS急性期的有效风险分层标志，然而发现在30 d后LP-PLA2水平高者，再发心血管事件危险性增高，似乎说明其是一个潜在的心血管事件的独立标志。生物标志物如TnI、CRP、白介素6和LP-PLA2是从不同途径反映了ACS病理生理学变化，因此关于LP-PLA2是否真的能作为一个独立的生物标志物或者是只是众多标志物中的一种，在给出确切的结果前，尚需要进一步的研究。

Holst-Albrechtsen等[31]等通过先进系统收集关于LPPLA2作为预测ACS的文献综述并提取相关数据库，包括PubMed和Cochrane，共获取14篇文章，但经过全面评估和消除不相关的一些文章后，只有7篇研究综述符合研究标准，所有研究除了2个显示LP-PLA2与ACS患者心血管事件之间显著相关，只有一项研究发现LP-PLA2是预测心血管事件30 d后的ACS独立危险因子。这些发现，在对LP-PLA2的潜在用途等几个问题方面还缺乏探讨，LP-PLA2似乎对ACS的新事件和斑块大小提供了有价值的信息。然而，更有必要针对关于其基因遗传变异、时间窗口的影响，患者有或无其他心血管风险因素（如糖尿病、高血压等）和治疗效果等方面进行研究。

总之，LP-PLA2为冠心病的病理生理发展提供了新的视野，抑制LP-PLA2活性顺向干扰生物活性脂质介质的形成是否将阻断动脉粥样硬化相关的炎症，从而产生有利变化，最终减少高危患者的心血管事件的发生。到目前为止的研究中，LP-PLA2只是作为一个感兴趣的炎症生物标志物，尚未在临床中设置为一个预测参数。但LP-PLA2在心血管疾病中的作用和带来的启发，使其在未来仍有可能成为临床中的一个独立预测指标，并有望成为冠心病及其并发症的治疗靶点之一。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.01.021

A

1009-5519（2015）01-0057-04

2014-08-21）

王丽丽（1983-），女，湖南邵东人，在读硕士研究生，主要从事心血管临床工作；E-mail：31698307@qq.com。