5种抗癫痫药单药治疗新诊断癫痫患者2年保留率比较

李瑞杰，顾家鹏，张学民，王冀康，顾 欣，顾仁骏



·论著·

5种抗癫痫药单药治疗新诊断癫痫患者2年保留率比较

李瑞杰，顾家鹏，张学民，王冀康，顾 欣，顾仁骏

背景 药物治疗是癫痫最主要的治疗方法，药物保留率综合反映了患者对药物治疗的认可程度，是目前常用的评价指标。近年有关抗癫痫药(AEDs)保留率的研究多数为短期保留率，因此探索常用AEDs的长期保留率具有重要的临床意义。目的 比较5种AEDs单药治疗新诊断癫痫患者的2年保留率。方法 选取1993年1月—2012年1月新乡医学院第二附属医院神经内科新诊断的癫痫患者736例，分别接受卡马西平(CBZ)、丙戊酸(VPA)、托吡酯(TPM)、奥卡西平(OXC)或拉莫三嗪(LTG)单药治疗，并分为CBZ组、VPA组、TPM组、OXC组、LTG组。通过门诊和电话随访，记录患者保留率、临床疗效、不良反应及停药原因。结果 2年时736例患者中有560例患者仍保留原药物单药治疗，总保留率为76.1%，其中LTG保留率为85.9%(67/78)、OXC为78.6%(44/56)、TPM为77.7%(80/103)、VPA为74.4%(218/293)、CBZ为73.3%(151/206)。LTG保留率与CBZ、VPA保留率比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其他药物之间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。5组儿童癫痫患者AEDs单药2年保留率比较，差异有统计学意义(P<0.05)；5组成人癫痫患者AEDs单药2年保留率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2年后5组临床疗效比较，差异无统计学意义(H=7.426，P=0.115)。停药的首要原因是依从性差，其次是无效。结论 LTG单药治疗的2年保留率最高，5组药物间的临床疗效无差别，停药原因主要是依从性差，此结果将对我国癫痫患者的临床治疗提供参考依据。

抗惊厥药；癫痫；保留率

李瑞杰，顾家鹏，张学民，等.5种抗癫痫药单药治疗新诊断癫痫患者2年保留率比较[J].中国全科医学，2015，18(9)：1037-1041.[www.chinagp.net]

Li RJ,Gu JP,Zhang XM,et al.Comparison of two-year retention rate of five antiepileptic drugs monotherapy for patients with newly diagnosed epilepsy[J].Chinese General Practice，2015，18(9)：1037-1041.

癫痫是神经系统的常见病和多发病，临床表现丰富多样，但均具有短暂性、发作性、刻板性和重复性的共同特征；其发病率为(50～70)人/10万[1]，患病率为0.38%～1.54%[2]，至今抗癫痫药(AEDs)仍为主要治疗方法。药物保留率指特定时间段内坚持用药患者的百分比[3]，综合反映了患者对药物治疗的认可程度[4]，是目前常用的评价指标[5]。保留率由Mattson等[6]于1985年首次提出，之后被更多的研究者所采纳。本研究拟对5种常用的AEDs单药治疗的长期保留率进行比较，目的是评估药物的临床疗效及不良反应，并对新诊断癫痫患者的首次选择AEDs治疗提供临床指导。

1 资料与方法

1.2 临床资料 选取1993年1月—2012年1月新乡医学院第二附属医院神经内科诊治符合纳入和排除标准的患者736例为研究对象，其中男429例(58.3%)，女307例(41.7%)；年龄1.2个月～78岁，儿童(≤15岁)452例，平均(7.3±4.1)岁，成人(>15岁)284例，平均(33.3±14.9)岁；随访时间2～15年，平均(4.9±2.5)年。癫痫诊断根据国际抗癫痫联盟1981年制定的癫痫发作分类诊断标准[7]，其中部分性发作(PS)450例(61.1%)，包括简单部分性发作(SPS)和复杂部分性发作(CPS)；全面性发作(GS)286例(38.9%),包括失神发作和全面强直-阵挛发作(GTCS)。患者均来自豫北地区。

1.3 分组 首诊医师根据患者的发作类型，同时结合药物的不良反应和价格提出拟首次应用的几种药物名称，患者综合考虑后决定选用哪一种AEDs单药治疗。根据患者首次选用的AEDs名称将患者分为5组，即卡马西平(CBZ)组、奥卡西平(OXC)组、丙戊酸组(VPA)、托吡酯(TPM)组和拉莫三嗪(LTG)组。5组癫痫患者性别构成比较，差异无统计学意义(P>0.05)；年龄、发作形式构成比较，差异有统计学意义(P<0.001，见表1)。

1.4 治疗方法 CBZ组：成人起始剂量300 mg/d，3次/d，每隔7 d增加300 mg/d，直至达到维持剂量600～900 mg/d；儿童起始剂量5 mg·kg-1·d-1,3次/d，每隔7 d增加5 mg·kg-1·d-1,直至达到维持剂量10～20 mg·kg-1·d-1。OXC组：成人起始剂量150 mg/d，2次/d，每隔14 d增加150 mg/d，直至达到维持剂量600～900 mg/d；儿童起始剂量5～10 mg·kg-1·d-1，2次/d，每隔14 d增加5～10 mg·kg-1·d-1，直至达到维持剂量20～30 mg·kg-1·d-1)。LTG组：成人起始剂量25 mg/d，2次/d，每隔14 d增加25 mg/d，直至达到维持剂量100～300 mg/d；儿童起始剂量2 mg·kg-1·d-1，2次/d，每隔14 d增加1 mg·kg-1·d-1，直至达到维持剂量5～15 mg·kg-1·d-1，TPM组：成人起始剂量25 mg/d，2次/d，每隔7 d增加12.5 mg/d，直至达到维持剂量75～200 mg/d；儿童起始剂量2 mg·kg-1·d-1，2次/d，每隔7 d增加1 mg·kg-1·d-1，直至达到维持剂量3～6 mg·kg-1·d-1。VPA组：成人起始剂量300 mg/d，3次/d，每隔7 d增加300 mg/d，直至达到维持剂量600～1 500 mg/d；儿童起始剂量5 mg·kg-1·d-1，3次/d，每隔7 d增加5 mg·kg-1·d-1，直至达到维持剂量0～40 mg·kg-1·d-1。

1.5 观察指标 采用门诊随访和电话随访的方式，记录患者的姓名、性别、年龄、用药前病程、癫痫发作类型、首次用药日期、首次药物名称和剂量、随访时药物名称和剂量、用药后的疗效和不良反应、首次药物停药日期及原因。

1.6 疗效评定 对完成2年随访的患者，将治疗前3个月平均月发作频率作为基线发作频率，与单药治疗后的月平均发作频率相比，发作消失者为完全控制，发作次数减少≥75%者为显效，发作次数减少≥50%者为有效，发作次数减少<50%者为无效。

1.7 统计学方法 采用SPSS 19.0软件包建立数据库并进行统计分析，计数资料比较采用χ2检验和Log-rank对数秩检验；等级资料比较采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AEDs的2年保留率 5种AEDs的应用比例分别为VPA 39.8%(293/736)、CBZ 28.0%(206/736)、TPM 14.0%(103/736)、LTG 10.6%(78/736)和OXC 7.6%(56/736)。2年时736例患者中有560例患者仍保留原药物单药治疗，总保留率为76.1%，其中LTG保留率为85.9%(67/78)、OXC为78.6%(44/56)、TPM为77.7%(80/103)、VPA为74.4%(218/293)、CBZ为73.3%(151/206)。LTG保留率与OXC、TPM比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与CBZ、VPA比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其他药物之间比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。5组儿童癫痫患者AEDs 单药2年保留率比较，差异有统计学意义(P<0.05)；5组成人癫痫患者AEDs 单药2年保留率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

表2 5种AEDs单药之间2年保留率比较 (Log-rank检验)

Table 2 Comparison of two-year retention rate of AEDs among the five groups

组别CBZ组χ2值 P值OXC组χ2值 P值LTG组χ2值 P值TPM组χ2值 P值VPA组χ2值 P值CBZ组--0.6400.4245.0150.0250.6920.4050.0760.783OXC组0.6400.424--1.2210.2690.0170.8960.4350.509LTG组5.0150.0251.2210.269--1.9590.1624.5580.033TPM组0.6920.4050.0170.8961.9590.162--0.4360.509VPA组0.0760.7830.4350.5094.5580.0330.4360.509--

注：-为无此项

2.2 5组临床疗效比较 2年后5组临床疗效比较，差异无统计学意义(H=7.426，P=0.115，见表4)。

2.3 停药原因 CBZ组停药48例、OXC组停药10例、LTG组停药9例、TPM组停药16例、VPA组停药64例，合计停药147例。停药的首要原因是依从性差，其次是无效、皮疹、经济原因、肝功能异常、血液障碍，其他包括记忆力下降、体质量明显增加、认知功能减退、月经失调、嗜睡以及性功能减退等。CBZ组和VPA组主要停药原因是依从性差和无效；LTG组主要停药原因是皮疹和依从性差(见表5)。部分患者停药是几种因素共同作用的结果。

3 讨论

目前对新诊断癫痫患者应用AEDs时多主张单药治疗[8]，从小剂量开始逐渐加量直至达到有效地控制发作而不发生不良反应的最小维持剂量，这就可以避免因多种药物治疗而出现的疗效低、不良反应增多的现象[9]，最终达到提高癫痫患者生活质量的目的，因而首次选用合适的AEDs至关重要。保留率是评估某种药物临床效果的指标，是药物疗效及安全性的综合体现，而且反映患者是否继续用该药物治疗的意愿[10]。虽然曾有许多文献报道了新型AEDs与传统AEDs的保留率[10,11-14]，但是由于研究设计的差异，其Meta分析得出的这两类药物间比较的结论有限[15-16]。

本研究对比分析了新诊断癫痫患者5种AEDs的2年保留率，发现2年保留率由高到低依次为LTG(85.9%)、OXC(78.6%)、TPM(77.7%)、VPA(74.4%)、CBZ(73.3%)。5组临床疗效无差异，保留率差异主要源于患者依从性及治疗效果，LTG保留率高与其长期治疗患者耐受性较好有关。

表3 5组儿童与成人癫痫患者AEDs 单药2年保留率比较

Table 3 Comparison of two-year retention rate of AEDs monotherapy among five groups of epileptic children and among the five groups of epileptic adults

组别 儿童例数 保留 保留率(%) 成人例数 保留 保留率(%)CBZ组915661.51159078.3OXC组302583.3262076.9LTG组554785.5231982.6TPM组816580.2221254.5VPA组19515177.4986768.4χ2值15.0787.799P值0.0050.099

表4 5组临床疗效比较〔n(%)〕

表1 5组癫痫患者性别、年龄、发作形式构成比较〔n(%)〕

注：CBZ=卡马西平，OXC=奥卡西平，VPA=丙戊酸，TPM=托吡酯，LTG=拉莫三嗪，PS=部分性发作，GS=全面性发作

表5 5组停药原因分析〔n(%)〕

国外不同AEDs的2年保留率分别为LTG 74.1%、OXC 58.8%、TPM 44.2%[17]、VPA 50%[18]，均低于本研究结果，可能的原因是：本研究纳入的为新诊断癫痫患者，之前未服用AEDs治疗；首诊医师根据患者的发作类型、药物的不良反应和价格提出拟首次应用的几种药物名称，最后由患者决定选用哪一种AEDs单药治疗，故其依从性相对较好。CBZ和VPA为传统AEDs，OXC、LTG及TPM为新型AEDs，本研究发现传统AEDs的停药率明显高于新型AEDs，导致癫痫患者停药的主要原因是依从性差，与有关文献报道[19]的主要是因不良反应或疗效差而停药的结论不一致，这可能与本组患者集中于豫北地区，多数来自农村、文化程度低、经济条件有限，且多为儿童患者有关。

课题组前期进行了《4种抗癫痫药单药治疗新诊断的癫痫患者2年保留率的对比研究》[20]，本研究在此基础上增加了第5种AEDs，同时各组样本量也有了明显的增加。通过对5种AEDs单药2年保留率的比较，进一步支持和验证了原来结论，总结出LTG单药治疗新诊断癫痫患者的2年保留率最高，与国内外文献报道[19,21-27]“LTG单药治疗癫痫疗效好、安全，可有效改善患者生活质量，控制发作和提高患者对药物的耐受性”的结论相一致。因此，对新诊断癫痫患者，如果没有可以去除病因的治疗方法，又无明确的禁忌证，在经济条件许可时，可优先考虑使用LTG单药治疗。整体而言，虽然较高的保留率可能表明更好的耐受性和疗效，但在临床实践中还应该根据患者的具体情况选择个体化治疗[17]。

本研究所收集的样本量尚不能对各组不同药物剂量进行比较分析，也未进行价格因素、发作类型、性别与保留率之间的相关性分析；且本研究纳入患者中，OXC组仅56例。以上均为本研究的局限之处。今后将收集更大的样本量，并对这些问题进行更深一步的研究。

[1]贾建平,陈生弟.神经病学[M].7版.北京:人民卫生出版社,2013:297.

[2]Carpio A,Hauser WA.Epilepsy in the developing world[J].Current Neurology and Neuroscience Reports,2009,9 (4):319-326.

[3]Fan TT,Zeng QY,Zhu P,et al.New measurement indicator for the effectiveness of initial monotherapy for chronic epilepsy with long-term commonly used antiepileptic drugs [J].Chinese Journal of Pharmacoepidemiology,2013,22(12):671-676.(in Chinese) 范甜甜,曾庆意,朱攀,等.常用抗癫痫药初始单药长疗程治疗效果的新指标评价研究[J].药物流行病学杂志,2013,22 (12):671-676.

[4]Yang F,Cui XL,Liu YF,et al.One year retention rate of first-line antiepileptic drugs as an initial monotherapy in patients with newly diagnosed epilepsy[J].Chinese Journal of Nervous and Mental Diseases,2011,37 (6):362-365.(in Chinese) 杨丰,崔小丽，刘养凤,等.不同抗癫痫药物对新诊断癫痫患者一年保留率的回顾性研究[J].中国神经精神疾病杂志,2011,37 (6):362-365.

[5]He J,Huang R,Zhou D,et al.The retention rate of new antiepileptic drugs in treating adults with generalized tonic-clonic seizure[J].West China Medical Journal,2012,27 (6):855-858.(in Chinese) 何佳,黄睿,周东,等.新一代抗癫痫药物对成人全面强直阵挛发作单药治疗保留率的比较[J].华西医学,2012,27 (6):855-858.

[6]Mattson RH,Cramer JA,Collins JF,et al.Comparison of carbamazepine,phenobarbital,phenytoin,and primidone in partial and secondarily generalized tonic-clonic seizures[J].N Engl J Med,1985,313 (3):145-151.

[7]From the Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy.Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures [J].Epilepsia，1981，22(4):489-501.

[8]Chang L.Quality adjusted life years of patients with epilepsy[J].Chinese General Practice,2013，16(5)：1506-1509.(in Chinese) 常亮.癫痫患者质量调整生命年的研究[J].中国全科医学，2013，16(5)：1506-1509.

[9]Zhang DM.Curative effect of lamotrigine on newly diagnosed partial epilepsy and its impact on brain electrial activity[J].Chinese Journal of Brain Diseases and Rehabilitation(Electronic Edition),2012,2(1):42-46.(in Chinese) 张冬梅.拉莫三嗪治疗新诊断成人部分性癫痫患者的疗效及其对脑电活动的影响[J].中华脑科疾病与康复杂志:电子版,2012,2(1):42-46.

[10]Zhu GX,Wu XY,Yu PM,et al.Standardized medication strategy for new diagnosed epilepsy[J].Chinese Journal of Neurology,2011,44(1):6-9.(in Chinese) 朱国行,吴洵昳，虞培敏，等.新诊断癫痫患者的规范化药物治疗[J].中华神经科杂志，2011,44(1):6-9.

[11]Dogan EA,Usta BE,Bilgen R,et al.Efficacy,tolerability,and side effects of oxcarbazepine monotherapy:a prospective study in adult and elderly patients with newly diagnosed partial epilepsy[J].Epilepsy & Behavior,2008,13(1):156-161.

[12]Faught E,Matsuo FU,Schachter S,et al.Long-term tolerability of lamotrigine:data from a 6-year continuation study[J].Epilepsy Behav,2004,5(1):31-36.

[13]Hufnagel A,Kowalik A,Rettig K,et al.Long-term assessment of topiramate for epilepsy:an open-label,single-arm,multicentre,prospective study in a naturalistic setting[J].Clin Drug Investig,2011,31(11):779-790.

[14]Cho YJ,Heo K,Kim WJ,et al.Long-term efficacy and tolerability of topiramate as add-on therapy in refractory partial epilepsy:an observational study[J].Epilepsia,2009,50(8):1910-1919.

[15]Otoul C,Arrigo C,van Rijckevorsel K,et al.Meta-analysis and indirect comparisons of levetiracetam with other second-generation antiepileptic drugs in partial epilepsy[J].Clin Neuropharmacol,2005,28(2):72-78.

[16]Collins TL,Petroff OA,Mattson RH.A comparison of four new antiepileptic medications[J].Seizure,2000,9(4):291-293.

[17]Chung S,Wang N,Hank N.Comparative retention rates and long-term tolerability of new antiepileptic drugs[J].Seizure,2007,16(4):296-304.

[18]Stephen LJ,Sills GJ,Leach JP,et al.Sodium valproate versus lamotrigine:a randomised comparison of efficacy,tolerability and effects on circulating androgenic hormones in newly diagnosed epilepsy[J].Epilepsy Research,2007,75(2/3):122-129.

[19]Costa J,Fareleira F,Ascencão R,et al.Clinical comparability of the new antiepileptic drugs in refractory partial epilepsy:a systematic review and meta-analysis[J].Epilepsia,2011,52(7):1280-1291.

[20]Zhang XM,He YQ,Zhang P,et al.Comparative study on two-year retention rate of four types of antiepileptic drug monotherapy on lately-diagnosed epileptic patients[J].Journal of Apoplexy and Nervous Diseases,2013,30(9):809-812.(in Chinese) 张学民,何益群,张萍,等.4种抗癫痫药单药治疗新诊断的癫痫患者2年保留率的对比研究[J].中风与神经疾病杂志,2013,30(9):809-812.

[21]Song CJ,Chen HL,Wang XY,et al.The efficacy and tolerability of lamotrigine adjunctive/monotherapy among patients with partial seizures[J].Chinese Journal of Neuroimmunology and Neurology,2009,16 (5):344-347.(in Chinese) 宋春杰,陈慧玲,王小勇,等.拉莫三嗪添加或单药治疗部分发作性癫痫的有效性和耐受性研究[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2009,16 (5):344-347.

[22]Li CX,Xue HL,Wang JW,et al.Lamotrigine in the treatment of epilepsy:report of 105 cases[J].Stroke and Nervous Diseases,2013,20(3)：181-182.(in Chinese) 李仓霞，薛海龙，王军文，等.拉莫三嗪治疗癫痫105例报道[J].卒中与神经疾病杂志，2013,20(3)：181-182.

[23]Yu PM,Ding D,Zhu GX,et al.Effect of lamotrigine on quality of life in patients with newly diagnosed epilepsy[J].Chinese Journal of Clinical Neurosciences,2010,18(2):167-172.(in Chinese) 虞培敏,丁玎,朱国行,等.拉莫三嗪对癫痫患者生活质量影响的研究[J].中国临床神经科学,2010,18(2):167-172.

[24]Kang HC,Hu Q,Liu XY,et al.A follow-up study on newer anti-epileptic drugs as add-on and monotherapy for partial epilepsy in China[J].Chin Med J,2012,125(4):646-651.

[25]Zhao LR,Zhang QL,Yang GL.Clinical effects of lamotrigine monotherapy for 41 cases focal epilepsy in children[J].China Medicine and Pharmacy,2014,4(3):55-57.(in Chinese) 赵立荣,张巧玲,杨光路.拉莫三嗪单药治疗新诊断小儿局限性癫痫41例疗效观察[J].中国医药科学,2014,4(3):55-57.

[26]Arif H,Buchsbaum R,Pierro J,et al.Comparative effectiveness of 10 antiepileptic drugs in older adults with epilepsy[J].Archives of Neurology,2010,67(4):408-415.

[27]笱玉兰，罗利俊，梅俊华，等.拉莫三嗪添加治疗青少年耐药性癫痫的临床研究[J]. 神经损伤与功能重建,2013,8 (1):33-35.

(本文编辑：陈素芳)

Comparison of Two-year Retention Rate of Five Antiepileptic Drugs Monotherapy for Patients with Newly Diagnosed Epilepsy

LIRui-jie,GUJia-peng,ZHANGXue-min,etal.

DepartmentofNeurology，theSecondAffiliatedHospitalofXinxiangMedicalUniversity,Xinxiang453002,China

Background Drug therapy is the major treatment of epilepsy.As a common evaluation index,the drug retention rate comprehensively reflects the extent of patient′s recognition to the drug therapy.The recent studies were mostly focused on short-term retention rate of anti-epileptic drugs (AEDs),it is important to explore the long-term retention rate of AEDs.Objective To compare the two-year retention rate of five AEDs monotherapy for patients with newly diagnosed epilepsy.Methods 736 cases with nwely diagnosed epilepsy who were treated in Department of Neurology of the Second Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University from January 1993 to January 2012,were selected as study subjects,they received carbamazepine(CBZ)，valproic acid(VPA),topiramate(TPM)，oxcarbazepine(OXC) and lamotrigine(LTG) monotherapy，respectively,divided to CBZ group,VPA group,TPM group,OXC group and LTG group.The informations such as retention rate,epileptic seizure,adverse reactions and the reasons for drug withdrawal were obtained by means of outpatient follow-up and telephone follow-up.Results After two years of treatment,among 736 cases,560 cases still received the original drug monotherapy,the total retention rate was 76.1%,the retention rate of LTG,OXC,TPM,VPA,and CBZ was 85.9% (67/78),78.6% (44/56),77.7% (80/103),74.4% (218/293) and 73.3% (151/206),respectively.The retention rate of LTG was significantly different from that of CBZ and VPA,respectively (P<0.05),there was no significant difference in the retention rate among the other drugs (P>0.05).There were significant differences in two-year retention rate of AEDs monotherapy among five groups of pediatric epileptic patients (P<0.05);there was no significant difference in two-year retention rate of AEDs monotherapy among five groups of adult epileptic patients (P>0.05).After two years of treatment,there was no significant difference in the clinical curative effect among five groups of patients (H=7.426，P=0.115).The primary cause of drug withdrawal was poor compliance,followed by ineffective treatment.Conclusion The two-year retention rate of LTG monotherapy was the highest among those of five drugs.There was no significant difference in efficacy among the five antiepileptic drugs.The main reason of drug withdrawal was poor compliance,which could provide detailed reference for the clinical therapy of epilepsy in Chinese patients.

Anticonvulsants；Epilepsy；Retention rate

河南省医学科技攻关计划资助项目(201403136)

453002河南省新乡市，新乡医学院第二附属医院神经内科(李瑞杰，顾家鹏，张学民，顾欣，顾仁骏)；河南省生物精神病学重点实验室(王冀康)

顾仁骏，453002河南省新乡市，新乡医学院第二附属医院神经内科；E-mail：gurenjun1961@163.com

R 742.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.09.013

2014-07-19；

2015-01-13)