视黄酸受体α在肿瘤中的研究进展

任红岳 黄桂丽 沈东炎

1.厦门大学医学院，福建厦门 361003；2.厦门大学生命科学院，福建厦门 361003；3.厦门大学附属第一医院生物样本库，福建厦门 361003

视黄酸受体α在肿瘤中的研究进展

任红岳1黄桂丽2沈东炎3

1.厦门大学医学院，福建厦门 361003；2.厦门大学生命科学院，福建厦门 361003；3.厦门大学附属第一医院生物样本库，福建厦门 361003

视黄酸受体（RAR）家族成员包括RAR与视黄酸X受体两大类，它们由3种不同的基因α、β、γ编码，由此形成不同的受体亚型。与其他受体一样，RARα参与调控细胞分化、增殖、凋亡以及胚胎发育、视觉形成、骨骼形成、新陈代谢、造血等许多关键的生命活动过程，并且RARα的异常表达具有肿瘤相关性和组织差异性。现就RARα在肿瘤中的研究情况进行综述。

视黄酸受体α；肿瘤；核受体；视黄酸受体家族

自20世纪70年代发现视黄酸受体（retinoic acid receptor，RAR）以来，其参与肿瘤发生、发展的作用及其分子机制受到广泛关注。研究表明，多种RAR在正常组织和肿瘤组织中的表达水平存在明显差异[1-2]，这意味着RAR在肿瘤的进程中起着重要的作用。RARα作为RAR家族的成员，分布极广，在不同肿瘤组织中差异性表达，可以扮演癌基因或抑癌基因的角色，与其靶基因相互作用参与肿瘤的生长、转移、耐药等过程[3-4]。

1 RARα概述

1.1 RARα结构

RARα基因位于染色体17q11.2，属于类固醇/甲状腺激素核内受体超家族成员，具有核受体的一般结构，包括A、B、C、D、E、F六个区域[5]。其中A、B区有着不同的长度与次序，可以识别相应的共活化因子与转录因子，并且包含配体非依赖性的转录激活域AF-1；C区为高度保守的DNA结合结构域；D区是可变的绞链区；E区为配体结合区，包括配体依赖性转录激活域AF-2；F区的具体功能尚未确定。

1.2 RARα功能

RARα参与调控细胞分化、增殖、凋亡以及胚胎发育、视觉形成、骨骼形成、新陈代谢、造血等许多关键的生命活动过程。RARα除了与肿瘤的发生、发展密切相关外，它在心脑血管、生殖和免疫相关疾病中也起着重要的角色。例如，在人体脑组织中，RARα不仅参与突触稳态的自我调节，而且对记忆功能的形成必不可少。研究表明，RARα可以提高阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）小鼠的认知水平，并且通过上调小胶质细胞与神经元中的胰岛素降解酶和脑啡肽酶的活性促进Aβ的清除从而减少Aβ的毒性，这为治疗AD提供了可能[6]。

2 RARα与肿瘤

2.1 RARα在肿瘤中的表达

RARα在肿瘤中起着重要的作用，但由于不同肿瘤的起源有所差异，肿瘤的微环境和信号分子也不尽相同，因此，RARα在不同肿瘤组织中的表达情况存在差别。

2.1.1 原癌基因 Sano等[7]运用实时荧光定量聚合酶链反应法和免疫印迹技术检测肝癌以及正常肝组织，发现RARα在肝癌组织中的基因和蛋白水平明显高于正常组织。在急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）中，95%以上的患者具有特征性的t（15；17）染色体易位，该染色体易位分别累及15号染色体上的PML基因和17号染色体上的RARα基因，最终导致PML-RARα融合基因的形成，并编码PML-RARα融合蛋白[8]。

2.1.2 抑癌基因 Hu等[9]利用免疫组化技术对胃癌和正常胃组织中RAR和视黄酸X受体的表达情况进行研究，结果表明，相比于正常胃组织，RARα在胃癌组织中的表达较低。Inui等[10]发现，RARα在非小细胞肺癌中的表达水平降低。在黑色素瘤中，RARα低表达与患者较短的生存时间密切相关[11]。此外，RARα还与前列腺癌的增殖活性和分级相关，在高分化的前列腺癌中RARα高表达[12]。

2.2 RARα与肿瘤生长

Bosch等[13]发现，RARα选择性激动剂处理小鼠可有效抑制乳腺肿瘤的生长、肺转移和延长肿瘤潜伏期，在这些小鼠中RARα反应基因的表达水平明显上调，例如Cyp26A1、E-cadherin、CRBP1和p27。

作为RAR的配体，视黄酸（retinoic acid，RA）和全反式维甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）通过与RARα等受体相互作用影响细胞增殖、分化和调亡。RARα能介导RA抑制乳腺癌细胞的生长，引起细胞周期停滞在G1期和导致细胞凋亡[14]。在胃癌细胞株中，ATRA有利于RARα与RXRα形成异二聚体进而调控细胞周期[15-16]。此外，ATRA能抑制骨肉瘤细胞的增殖并诱导其分化，研究表明，E2F1能特异性与RARα结合，进而诱导RARα的泛素化降解，抑制RARα介导的骨肉瘤分化，因此在E2F1低表达的骨肉瘤细胞中能观察到ATRA显著的治疗作用[17]。Luo等[18]也发现，RA处理能通过减少骨肉瘤细胞中RARα的磷酸化，活化下游靶基因纤维母细胞生长因子8f，抑制骨肉瘤的生长。

2.3 RARα与肿瘤上皮间质转化

乳腺癌进展的早期阶段包括上皮细胞的减少、抗调亡和获得无限复制的能力。RARα的过表达诱导乳腺上皮细胞到间质细胞转变（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT），破坏了乳房腺泡的结构。同时，RARα也提高了 EMT诱导因子 SLUG、FOXC2、ZEB1、ZEB2的mRNA水平。敲除ZEB1后可以抑制RARα介导的EMT。因此RARα可能作为诊断和治疗乳腺癌的早期标志[19]。

2.4 RARα与肿瘤耐药

大约1/3雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性的乳腺癌患者使用他莫西芬治疗都会复发。Johansson等[20]研究表明，在他莫西芬敏感细胞株和耐药细胞株中，RARα蛋白的结构和表达水平不同。他莫西芬耐药细胞株在降低了对ER配体敏感性的同时增加了对RARα配体的敏感性。因此对于他莫西芬治疗耐药且ER阳性的患者，RARα可能成为新的治疗靶点。作为RARα激动剂，ATRA和RA活化RARα进而降解PML/RARα融合蛋白用于治疗APL[21]，但是部分患者还会复发。Farris等[22]发现，ATRA耐药的PML/RARα配体结合域的基本结构是辅因子的转换减少而蛋白酶的抵抗增加，从而产生抵抗ATRA的融合蛋白。Cassinat等[23]研究表明，RA能抑制RARα从染色体中释放，使RA的靶基因不能活化而导致耐药，他们利用RA和粒细胞集落刺激因子联合治疗，通过细胞外调节ERK/MAPK通路恢复了RA靶基因的活化水平。

2.5 RARα调控肿瘤机制

RARα在肿瘤中的调控机制主要分为两条，即基因组效应和非基因组效应。基因组效应表现为当RAR与配体结合后诱导其构象发生改变进而招募辅活化因子蛋白，所结合的配体-受体-辅活化因子复合物在基因启动子区形成靶向视黄酸反应元件，激活靶基因转录进而促进细胞分化、调亡等生物学进程[24-25]。在乳腺癌细胞中，RARα促进ER共活化因子的相互作用参与雌激素诱导的基因转录，但是RARα在有其配体时可以拮抗雌激素依赖性ER的功能。因此可以假定在一定程度上，RARα和ER存在顺式作用因子，并且这两个核受体还在转录中相互竞争。Lu等[26]发现，在人类乳腺癌细胞中按照ER、RARα和细胞视黄酸结合蛋白（cellular retinoic acid binding proteins，CRABPs）的顺序级联表达，由此可知，在ER阳性的乳腺癌细胞中一条基因活化通路即ER驱动RARα转录，而RARα又驱动CRABP转录。

近年来，非基因组机制在医药方面的作用越来越受重视。有研究表明，PI3K、AKT、JNK、p38、PKC、离子通道、第二信使IP3等参与RAR的信号转导，与磷酸化、泛素化、类泛素化修饰等密切相关[27-28]。在肝癌中，受损的视黄酸信号通路通过氧化应激导致肝癌的发生，并且氧化应激活化的JNK通过降解RARα抑制视黄酸信号通路，这表明异常的视黄酸信号通路与氧化应激可以形成恶性循环加速肝癌的形成[27]。在非小细胞肺癌中，不仅能通过活化JNK诱导RARα的泛素-蛋白酶途径降解，同时可以活化AKT抑制RARα的转录，使RARα表达缺失[28-29]。

3 小结

恶性肿瘤是造成人类死亡的最主要原因之一，因此，寻找有效的抗肿瘤的方法就变得十分必要且急迫，随着分子生物学和细胞生物学等学科的快速发展，人们逐渐认识到肿瘤的进展是一个多因素、多基因、多步骤参与的渐进过程。维持增殖的信号、逃避生长抑制、抵抗细胞死亡、无限复制、促进新生血管生成、浸润和转移是肿瘤发生及发展的六大基本特征[30]，这些重要事件离不开一系列的原癌基因与抑癌基因的异常改变。RARα与各种恶性肿瘤的发生、发展密切相关，RARα可以通过基因组效应和非基因组效应两种方式调控肿瘤的生长、分化和凋亡，它在癌症的发生、发展、诊断与治疗中发挥一定的作用。然而，到目前为止，国内外对RARα参与肿瘤发生、发展的作用与机制的研究仍然不是很清楚，并且多集中于RARα与血液系统疾病的关系，而且，RARα在肿瘤中是抑癌基因还是癌基因尚存在诸多争议，这些问题还需要科学工作者不断地探索研究。相信在不久的将来，RARα有可能成为临床上肿瘤早期诊断、治疗的新兴靶点。

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Research development of retinoic acid receptor α in tumor

REN Hongyue1HUANG Guili2SHEN Dongyan3

1.Medical College of Xiamen University,Fujian Province,Xiamen 361003,China;2.College of Life Science,Xiamen University,Fujian Province,Xiamen 361003,China;3.Biobank,the First Affiliated Hospital of Xiamen University, Fujian Province,Xiamen 361003,China

Retinoic acid receptor(RAR)family member including RAR and retinoid X receptor two categories,which consists of three different genes α,β,γ,thereby forming different receptor subtypes.Like with other receptors,RARα involves in the regulation of cell differentiation,proliferation,apoptosis,and embryonic development,visual formation, bone formation,metabolism,blood and many other key life activities.Meanwhile,there are the high correlation and tissue differentiation between abnormal expression of RARα and tumor.Here is to make a review on RARα and tumor.

Retinoic acid receptor α;Tumor;Nuclear receptor;Retinoic acid receptor family

R73

A

1673-7210（2015）11（c）-0052-04

2015-08-07本文编辑：李亚聪）

国家自然科学基金面上项目（81572394）；福建省卫生系统中青年骨干人才培养项目 （2015-ZQN-ZD31）；福建省自然科学基金计划项目（2015J01560）。

任红岳（1988.2-），女，厦门大学医学院免疫学专业2013级在读硕士研究生；研究方向：肿瘤免疫。黄桂丽（1986.4-），女，厦门大学生命科学院生物化学与分子生物学专业2014级博士研究生；研究方向：肿瘤分子生物学。

沈东炎（1981.2-），男，博士，副主任技师，副教授，硕士研究生导师；临床擅长免疫学肿瘤标志物、肝炎病毒、自身免疫性疾病的检测和临床应用，科研主要从事消化道肿瘤的发病机制及耐药性机制研究。