枸橼酸咖啡因在新生儿期的临床应用进展

刘洪杰 朱艳萍

新疆医科大学第一附属医院新生儿科，新疆乌鲁木齐 830000

枸橼酸咖啡因在新生儿期的临床应用进展

刘洪杰 朱艳萍

新疆医科大学第一附属医院新生儿科，新疆乌鲁木齐 830000

枸橼酸咖啡因是甲基黄嘌呤类药物，是一种中枢神经系统兴奋剂，通过刺激呼吸中枢、阻断腺苷受体和改善呼吸肌功能等发挥作用。其可以明显降低早产儿呼吸暂停的发生率，提高撤机成功率，同时具有脑保护作用，改善神经系统预后，使用时无需常规监测血药浓度，在新生儿期多种疾病的治疗中发挥作用。本文综述国内外文献，针对枸椽酸咖啡因在新生儿期相关疾病中应用的临床效果、治疗时机、治疗剂量、远期预后及安全性等相关问题进行阐述。

枸橼酸咖啡因；新生儿；呼吸暂停

国际上使用枸椽酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的历史已经超过20年，由于咖啡因半衰期较长，有较宽的治疗窗，副作用少，正逐渐取代茶碱和氨茶碱，成为早产儿呼吸暂停药物治疗方案中的首选药物[1-2]。随着对咖啡因研究的深入，其在新生儿期多种疾病的治疗效果越来越显现出来。我国枸椽酸咖啡因上市仅3年，对其临床应用经验尚不足，需要相关研究进一步确定咖啡因在我国新生儿人群的疗效及安全性。

1 枸椽酸咖啡因在新生儿疾病中的应用

甲基黄嘌呤类药物、枸椽酸咖啡因和茶碱从20世纪70年代开始已用于降低新生儿呼吸暂停的发作频率，以及用于减少出现需要辅助通气的情况。枸橼酸咖啡因在疗效上与茶碱相似，但它的治疗窗宽，每日只需给药一次，而且半衰期更长，血药浓度的波动更小、不良反应更少，且能更好地渗透脑脊液，现广泛应用于新生儿期疾病的治疗中。

早产新生儿对多种疾病易感，发病率与其器官系统发育不成熟相关。这些疾病严重影响早产儿生存率和远期疗效，枸椽酸咖啡因能显著地减轻这种影响。枸椽酸咖啡因除了治疗呼吸暂停疗效显著外，也证实其能明显减轻其他一些新生儿期疾病，包括呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良以及需要治疗的动脉导管未闭等，同时也证实其可以提高早产儿生存率并改善远期预后。

1.1 早产儿呼吸暂停

呼吸暂停是早产儿常见的、普遍的、复发性问题[3]，呼吸暂停定义为：在一段时间内无呼吸运动，呼吸停止时间大于20 s伴有心率减慢小于100次/min，或出现青紫、血氧饱和度降低和肌张力低下。国外有学者对早产儿呼吸暂停有更为明确的时间界定：孕周＜37周早产儿呼吸停止时间＞15 s，伴有血氧饱和度下降至80%以下并持续时间＞4 s，同时心率下降低于基线水平的67%并持续时间＞4 s[4-5]。Di等[6]和Janvier等[7]的研究显示，反复呼吸暂停所引发的明显缺氧和氧含量间断升高容易导致早产儿视网膜病及中枢神经系统发育损害。

最早由Aranda等首次揭示了枸橼酸咖啡因在早产儿呼吸暂停管理中的疗效及安全性，但是直到20年之后关于枸椽酸咖啡因疗效性及安全性的双盲随机对照研究才开展；一个Ⅲ期临床含安慰剂组的随机对照研究显示，枸椽酸咖啡因治疗组早产儿呼吸暂停的发生减少了45%，而安慰剂对照组仅37%[3]。随着枸椽酸咖啡因在新生儿中的应用普及，临床医师积累了更多的应用经验。2006年开展了一项关于枸椽酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的多中心、跨国随机安慰剂对照研究，该研究将早产儿分为咖啡因治疗组和安慰剂对照组，结果显示咖啡因治疗组在治疗新生儿疾病中及改善远期预后方面明显获益[8]。因此，枸椽酸咖啡因作为通过美国食品药物管理局（FDA）认证的新生儿期治疗药物之一，具有强有力的疗效性及安全性证据。

1.2 呼吸窘迫综合征的治疗和肺功能的改善

枸椽酸咖啡因有舒张支气管及缓解膈肌疲劳的作用。Yoder等[9]研究显示，在生命最初的24 h内早期应用咖啡因联合表面活性物质预防性治疗能提高肺表面张力及肺功能。动物实验研究表明，在出生12～24 h内经咖啡因治疗的动物与未经咖啡因治疗的相比，呼吸道阻力明显降低，呼吸系统顺应性显著升高[8]。美国病理家协会（CAP）实验也证实，与安慰剂组相比，咖啡因治疗组能将有创机械通气或者任何气道正压通气和氧气疗法的应用治疗时间缩短1周[8]。咖啡因通过提高肺部肌肉功能来对抗呼吸窘迫综合征[10]。越早期给予咖啡因治疗，婴儿的受益就越大，而且对于需要机械通气治疗的婴儿，联合咖啡因治疗受益更大[11]。研究显示，联合咖啡因治疗组有效余气量（FRC）、吸气末最大压力及呼气末最大压力均明显升高，而且观察到呼吸系统顺应性（CRS）显著增加、气道阻力（RRS）降低，这些药效学行为通过改善呼吸肌的力量，在一定程度上辅助早产儿脱离机械通气[10]。

1.3 提高撤机的成功率

拔管和脱离机械通气支持在对于那些已持续很久的气管内插管的新生儿中是很困难的。关于咖啡因辅助拔管的疗效已有临床研究报道，证实在围拔管期给予咖啡因治疗能降低失败率[12]。在有计划的拔管之前24 h或者临时拔管之前6 h内给予高剂量[80 mg/（kg·d）的速效剂量和20 mg/（kg·d）的维持剂量]的枸橼酸咖啡因治疗，与标准剂量（负荷剂量为20 mg/kg和5 mg/kg的维持剂量），相比有更高的成功率[13]。需要注意的是，尽管新生儿比儿童或成人对咖啡因有更高的耐受性，但持续给予这种高剂量的咖啡因治疗是否会导致不良的远期预后，需要进一步的研究。

1.4 动脉导管未闭（PDA）

PDA是常见的新生儿问题之一，早产儿PDA是导致早产儿心力衰竭的重要原因之一，胎龄越小、体重越低则PDA发生率越高。现已证实PDA与多种新生儿疾病发生相关，如慢性肺部疾患、新生儿视网膜病变、坏死性小肠结肠炎等以及其他多种疾病[14]。CAP实验研究结果显示，咖啡因治疗组的PDA患儿需要行药物关闭治疗的比例（293/1006或29.3%）与安慰剂治疗组（381/1000或38.1%）相比明显降低，差异有高度统计学意义（P＜0.01），而且咖啡因治疗组中需要手术治疗的持续性PDA患儿也明显较少 （咖啡因治疗组为4.5%，安慰剂对照组为12.6%，P＜0.01）[9]。2014年2月欧洲对2951例体重＜1250 g早产儿应用咖啡因的研究发现，早期应用组（生后3 d内）PDA手术比例降低[15]。目前推测咖啡因对PDA的益处可能依赖于利尿作用及对前列腺素活性的拮抗作用。

1.5 支气管肺发育不良（BPD）

BPD是低体重出生儿的机械通气治疗中最常见的慢性呼吸道后遗症，据Fanaroff等[16]报道，BPD的发病率与胎龄和出生体重成反比，在出生体重为501～750 g的新生儿中，BPD发病率为57%；在出生体重为1251～1500 g的新生儿中发病率仅为6%。CAP实验研究证明，咖啡因治疗组新生儿BPD发病率（350/1006或36.3%）与安慰剂对照组（447/1000或43.2%）相比明显降低，差异有高度统计学意义（P＜0.01）[9]。2014年2月欧洲发表的一项研究中，共有2951例体重低于1250 g的新生儿纳入，其中1986例早期使用咖啡因（生后2 d内），965例为晚期使用咖啡因（生后3～10 d），研究发现，早期使用组BPD发生率为36.1%，而晚期使用组为46.7%，差异有统计学意义[15]。早期使用组BPD发生率显著降低，作用机制可能为咖啡因通过增强呼吸中枢驱动及膈肌的活动，促进利尿及扩张支气管改善肺功能。

1.6 早产儿视网膜病变（ROP）

一般来讲，出生时体重低于1250 g的新生儿超过50%的可能性出现ROP，并且约有10%的新生儿可发展为ROPⅢ期。因此，在NICU的存活患儿中，ROP以及终身视觉损害和失明的风险是最大问题。但是CAP研究显示，咖啡因能显著降低严重ROP（临床Ⅳ、Ⅴ期或至少一只眼睛接受激光或冷冻治疗的患儿）发生的风险，在咖啡因治疗组中严重ROP的发生率仅为5.1%（49/965），而在安慰剂对照组中发病率为7.9%（75/955）[17]。提示可能与减少了低氧血症和呼吸暂停的发生有关。

2 枸椽酸咖啡因治疗时机的选择

随着对咖啡因研究的深入，关于其开始应用的时间和咖啡因减少呼吸暂停疗效之间关系的研究越来越多，Patel等[18]和Lodha等[19]的回顾性研究，通过比较咖啡因在＜3 d的婴儿中开始应用的疗效和＞3 d的婴儿开始使用的疗效，研究早期咖啡因治疗的效果，结果显示早期治疗组婴儿死亡率和BPD的发生率均明显降低。而且，早期咖啡因治疗组的新生儿需要行PDA治疗的比例更小（10%），机械通气的平均持续时间是6 d；晚期咖啡因治疗组需要行PDA治疗的比例为36%，机械通气的平均持续时间是22 d，两者比较差异均有高度统计学意义（P＜0.01）。Davis等[20]通过对亚组析因分析表明，早期静脉使用枸橼酸咖啡因能显著缩短呼吸支持的平均时间。对一项随机对照试验获得的数据进行二次分析显示，预防性使用咖啡因能节省大量成本并能改善临床预后[21]。因此，国内外许多专家学者推荐新生儿早期（＜3 d）应用咖啡因治疗。

3 枸椽酸咖啡因治疗剂量的选择

2000年，FDA基于Pharmacotherapy上发表的关于枸橼酸咖啡因治疗AOP的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，批准了枸橼酸咖啡因在美国上市，并推荐标准给药方案：负荷剂量为枸橼酸咖啡因20 mg/kg，使用输液泵或其他定量输液装置，缓慢静脉输注（30 min）；间隔24 h后，给予5 mg/kg的维持剂量，给药方式为每24小时进行一次缓慢静脉输注（10 min）；或通过口服给药途径（例如通过鼻胃管给药），每24小时给予维持剂量5 mg/kg[13]。药效学中关于咖啡因剂量与血药浓度以及呼吸系统疾病控制指标的研究显示，随着咖啡因剂量的增加，每分通气量迅速升高，并在随后的通气反应中快速达到平稳期[22]。这些观察值和咖啡因在新生儿中特有的药物代谢动力学模式相结合，推导出的剂量方案到现在仍被广泛应用。因此推荐枸橼酸咖啡因以20 mg/kg作为负荷剂量，接着以5 mg/（kg·d）作为维持剂量。

Scanlon等[23]和Steer等[24]发表了相关研究探讨几种咖啡因维持剂量方案在新生儿疾病治疗中的疗效，研究表明咖啡因剂量越高，在新生儿期疾病治疗中疗效越好，且更少出现氧饱和度的下降。在Steer等[13]的另一个随机、双盲的临床研究中，通过对纳入研究的120个＜28周孕龄的早产儿进行分析，检验了围拔管期枸橼酸咖啡因的剂量与疗效的关系，结果显示，20 mg/（kg·d）维持剂量的新生儿治疗组与5 mg/（kg·d）治疗组相比较，拔管的失败率明显降低（17%比49%， 95%CI=0.20～0.65）；此外，新生儿咖啡因高剂量治疗组的机械通气平均时间明显较低剂量治疗组缩短，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。因此，与低剂量治疗组相比，高剂量治疗组的新生儿在首次拔管7 d内拔管失败率、重新拔管的概率均较低。

4 枸椽酸咖啡因治疗的安全性

甲基黄嘌呤作为一种强大的中枢神经系统兴奋剂，在新生儿中应用总会存在一些对安全性担心的问题。一般来说枸橼酸咖啡因被普遍耐受，偶有报道心动过速、呼吸急促、血糖波动、神经过敏、躁动、震颤、易怒、呕吐和喂养不耐受等[25]。在一个随机化、双盲的临床研究中，通过对比5 mg/（kg·d）和20 mg/（kg·d）的咖啡因静脉给药剂量，来评估咖啡因维持剂量方案的效果，结果表明，两组总体致残率、患病率和死亡率比较差异无统计学意义；在婴儿达到校正年龄12个月时开展了一个神经学的评估，评价咖啡因对神经系统的长期作用，结果显示，与5 mg/（kg·d）的咖啡因维持剂量组相比，20 mg/（kg·d）咖啡因维持剂量组主要致残率明显降低（P＜0.05）；此外，在发育情况及死亡率上，两组差异无统计学意义[13]。

另有一项研究评估了咖啡因治疗的长期临床安全性，主要关注认知发育、性格及行为表现，这个多中心随机化对照研究比较5 mg/（kg·d）和20 mg/（kg·d）的维持剂量方案显示，两组新生儿分别在1、2岁时进行比较，性格和行为表现差异无统计学意义（P=0.075）；另外，还发现高维持剂量方案组[20 mg/（kg·d）]的早产儿在1岁时进行评价显示其认知发育更好[26]。高剂量咖啡因治疗的确不会对早产儿发育产生负面影响。与5 mg/（kg·d）维持剂量组相比，20 mg/（kg·d）的维持剂量方案在降低死亡率和主要发病率方面有优势[26]。总的来讲，在早产新生儿群体中，加大咖啡因的治疗剂量并不会导致临床上或神经系统的不良预后。

研究表明，高维持剂量方案的新生儿会发生体重增长延迟，对新生儿的生长和发育有短期副作用，20 mg/（kg·d）维持剂量的咖啡因比5 mg/（kg·d）剂量有更好的临床疗效；关于体重增长延迟，研究还显示，咖啡因使用期间会出现机体氧耗量增加，并可导致患儿增长减慢[27-28]。早产儿应用本品48 h氧耗量增加20%[29]。氧耗量的增加会严重影响机体重要器官的氧供，特别是血流减少的器官。Millar等[30]研究发现，接受本品治疗的患儿出生后3周体重增长落后于对照组，但随访到18～21个月，两组平均身高、体重和头围等差异无统计学意义，但两组总体重增加差异无统计学意义。

近期有研究显示，加大咖啡因治疗剂量，不良反应的发生率增加，2015年Mohammed等[30]完成的一个关于咖啡因剂量的一个随机对照研究显示，高维持剂量[20 mg/（kg·d）]的咖啡因不良反应（心动过速、喂养不耐受）的发生率增加。研究表明，25 mg/kg的咖啡因负荷剂量应用能在2 h内将大脑和肠动脉的血流速度降低20%[31]，但是，10 mg/kg的咖啡因负荷剂量通过鼻饲管超过15 min给药，并没有观察到给药后脑血流动力学的改变[32]。咖啡因高负荷剂量给药后引起的大脑和肠动脉血流速度降低与血管收缩有关，而血管收缩能增加脑室周围白质软化、脑出血、坏死性小肠结肠炎的患病风险[30-31]。因此尽管高剂量咖啡因在新生儿呼吸暂停的治疗中更有效，但仍需要进一步研究来探索最佳治疗剂量方案。因而推荐在新生儿期持续应用高剂量咖啡因之前必须经过严格评估。

5 枸椽酸咖啡因对远期预后的影响

围产期保健和生物技术的进步明显提高新生儿生存率，特别是极低出生体重儿，然而至少1/3的低出生体重儿幸存者会发生中到重度神经系统损伤，伴或不伴有认知功能损害。Steer等[13]和Davis等[20]早期研究数据显示，咖啡因不会造成不良的远期预后。CAP研究显示，在新生儿期接受咖啡因治疗的低出生体重儿，神经系统预后得到明显改善[9，17]。与安慰剂治疗组 （431/932，46.2%）相比较，咖啡因治疗组（377/ 937，40.2%）的死亡率与伤残率明显降低（P=0.008）；与安慰剂治疗组（66/901，6.5%）相比较，咖啡因治疗组（40/909，4.4%）的脑瘫发生率也明显降低（P=0.009），且认知功能损害的发生率（咖啡因治疗组为293/ 867，33.8%；安慰剂治疗组为329/858，38.3%）也明显降低（P=0.04）[17]。CAP随访5年研究结果提示，短期的枸橼酸咖啡因治疗，不会对早产儿的生长发育带来不利影响。虽然在矫正胎龄为18个月时，咖啡因短期治疗所体现出的临床利益在随访到5年时在一定程度上被稀释或削弱，但短期的咖啡因治疗仍对患儿的脑部发育、运动功能和认知功能有潜在的积极作用[33]。Doyle等[34]的研究提示，咖啡因治疗早产儿、新生儿可以减少5岁儿童发展性协调障碍（DCD）发生率，同年龄相比，患有DCD比脑瘫的越来越多，神经系统预后得到明显改善，研究提示，咖啡因可以改善听觉功能，同时在语言处理方面也有一定作用[35]，这是新生儿咖啡因治疗的额外的重要受益。

虽然一些研究已经开始评估该剂量对1、2、5岁小儿的长期影响，但是需要进一步的研究来确定长期对神经系统的影响是否取决于负荷剂量和维持剂量的使用。

6 小结

综上所述，咖啡因的副作用小、治疗窗较宽，对患有AOP风险的新生儿，及时开始咖啡因治疗和加大剂量会有更好的临床效果，早期治疗（＜3 d）与改善临床结果有关，在呼吸暂停事件的数量减少方面表现更为出色。目前来讲还需要更多的研究以及长期随访来验证使用咖啡因作为预防治疗的效果及其在新生儿期疾病辅助治疗中的作用，同时还需要进一步研究评价咖啡因作为预防用药的疗效以及大剂量预防用药后安全性及长期对神经系统的影响。

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Clinical application progress of Citrate Caffeine in neonates

LIU Hongjie ZHU Yanping
Department of Neonatology,the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Xinjiang Uygur Autonomous Region,Urumqi 830000,China

Citrate Caffeine is methylxanthine drugs,belongs to central nervous system stimulants and the mechanisms of action for which include primary stimulation of the respiratory center,blockade of adenosine receptor and improvement of the respiratory muscles.Many studies show that Citrate Caffeine can improve the lung function,reduce the frequency of apnea in premature newborns,facilitate extubation,and have protective effects on brain as well.Therapeutic drug monitoring is not necessary.It plays important role in the treatment of neonatal diseases.This paper reviews the literature at home and abroad,and expound clinical effect,treatment time,treatment dose,long-term effect and safety related issues.

Citrate Caffeine;Newborn;Apnea

R722.1

A

1673-7210（2015）11（c）-0069-05

2015-07-02本文编辑：李亚聪）

刘洪杰（1989.12-），女，新疆医科大学新生儿专业2012级在读硕士研究生；研究方向：新生儿呼吸暂停的防治。

朱艳萍，女，博士，副教授，硕士研究生导师，现任新疆医科大学第一附属医院新生儿科副主任，擅长新生儿重症监护和急救、早产儿救治及早产儿营养等临床问题。