质子泵抑制剂治疗内镜黏膜下剥离术后人造溃疡的效果比较

戴胜兰 王 涛 姚 俊 许亚平

江苏大学附属人民医院消化内科，江苏镇江 212002

质子泵抑制剂治疗内镜黏膜下剥离术后人造溃疡的效果比较

戴胜兰 王 涛 姚 俊 许亚平▲

江苏大学附属人民医院消化内科，江苏镇江 212002

目的 比较质子泵抑制剂奥美拉唑疗程4周或8周治疗内镜黏膜下剥离术（ESD）后人造溃疡的效果。方法回顾性分析了江苏大学附属人民医院2012年2月～2014年5月的91例诊断为胃腺瘤、间质瘤、早期胃癌及癌前病变的患者ESD术后人造溃疡患者的临床资料，所有患者ESD术后前3 d均接受注射用奥美拉唑治疗，后为口服奥美拉唑40 mg/d，所有患者均于术后4周及8周随访并进行胃镜检查。根据奥美拉唑的疗程将其分为4周组（45例）及8周组（46例）。比较两组迟发性出血的发生率及溃疡的愈合情况。结果两组ESD术后迟发性出血率及术后4周和8周复查溃疡愈合情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。 结论对于ESD术引起的人造溃疡，奥美拉唑治疗4周与治疗8周的效果相同，考虑到成本效益，奥美拉唑疗程4周愈合ESD引起的人造溃疡是可行的。

内镜黏膜下剥离术；溃疡；人造；质子泵抑制剂；内镜下黏膜切除术

胃癌是第四大最常见的癌症，所致死亡率位居所有癌症的第二位[1-2]。晚期胃癌患者的预后较差，但是早期胃癌患者的预后好[3-4]，没有淋巴结转移的早期胃癌患者生存率可达到99%[5]。目前，黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）已广泛用于胃黏膜肿瘤如早期胃癌或腺瘤的治疗[6-7]。内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）是在EMR基础上发展起来的技术，现已被用来治疗早期胃癌及腺瘤[8]。一般来说，所有的间质瘤无论大小均被认为是具有潜在恶性的[9]，ESD技术的迅速发展也为整块切除间质瘤创造了可能。ESD可以整块切除病变，而胃部病变的整块切除对于准确的组织病理学诊断是至关重要的，因此对于大的病灶（直径＞20 mm），ESD优于EMR。随着内镜设备及操作技术的不断改进，无论病灶大小或形状，采用ESD均可完整切除整块病变[10-11]，然而，ESD术后引起的溃疡往往大于EMR术后的溃疡[10]。

人造胃溃疡愈合速度要快于与幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）或非甾体类抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatory drug，NSAID）相关的胃溃疡，然而对于ESD引起溃疡的治疗疗程的研究不多。ESD引起的胃溃疡通常以质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）治疗[12-13]。PPI治疗ESD术后溃疡的最佳持续时间不一致，因此本研究通过分析ESD术后患者口服奥美拉唑4周和8周的治疗效果，探讨4周的PPI疗程是否足以治愈ESD引起的胃溃疡。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2012年2月～2014年5月于江苏大学附属人民医院（以下简称“我院”）内镜中心行胃ESD治疗患者的临床资料。纳入标准：①术前病理诊断为胃腺瘤、间质瘤、早期胃癌及癌前病变，超声内镜确定病变范围在黏膜层或黏膜下层。②术前相关检查排除手术禁忌及周围淋巴结转移。③签署手术同意书。排除标准[14]：①有上消化道手术史。②严重的并发症，包括心脏、血液、肾或肝疾病。③近期使用过PPI、H2受体阻断剂或黏膜保护剂。④合并十二指肠或胃溃疡（不包括已愈合的溃疡）。⑤近期使用过阿司匹林、非甾体类抗炎药或糖皮质激素。根据纳入和排除标准，最终91例病例纳入本次研究，患者年龄35～78岁，平均（59.3±10.6）岁。根据奥美拉唑的使用疗程将其分为4周组（45例）和8周组（46例）。两组患者性别、年龄、Hp感染情况、吸烟史、病灶病理类型、大小及部位比较差异均无统计学意义 （P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 患者的一般特征及病变特点[n（%）]

1.2 ESD手术及术后治疗

胃ESD术操作过程包括4个步骤：①环周标记：内镜下找到胃部病变，用氩气刀在距离病变边缘3～5 mm处点状环绕标记。②液体黏膜下注射抬高病变：以1︰10 000肾上腺素的亚甲蓝甘油果糖液进行黏膜下注射以抬高病变组织。③病变周围黏膜切开：距离标记5 mm处用针刀及IT刀环形切开黏膜至黏膜下层。④黏膜下剥离术：用IT刀逐渐将黏膜剥离或用圈套器将病变黏膜圈套电凝电切（图1）。使用内镜型号为Olympus GIF Q260、H260，相关附件包括注射针、针型刀、IT刀Hook刀、Flex刀、电止血钳圈套器，ERBE ICC-200高频电切装置及APC300氩离子凝固器等。患者术中均行全麻及气管插管，术后均住院观察。术后前3 d予注射用奥美拉唑（常州四药制药有限公司，批准文号：国药准字H20010496，规格：40 mg）静脉输注，40 mg每日2次，后改为奥美拉唑肠溶胶囊（常州四药制药有限公司，批准文号：国药准字H10 950086，规格：20 mg）20 mg口服，每日2次，疗程4周或8周。

1.3 观察指标

图1 胃体病变的内镜黏膜下剥离术过程

比较两组患者的术后溃疡迟发性出血的发生率及溃疡愈合情况。以测量切除标本的最大直径表示由ESD术引起的溃疡的大小。通过术后4、8周复查胃镜，观察溃疡内镜下分期，根据消化性溃疡内镜下表现将其分为三期：活动期（A）期，又分为A1及A2期；愈合期（H期），又分为H1及H2期；瘢痕期（S期），也分为S1及S2期。通过内径下测量溃疡最大直径推算愈合率，溃疡黏膜愈合率=（ESD术后溃疡直径-4周后溃疡直径）/ESD术后溃疡直径×100%[15]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组术后迟发性出血率比较

术后4周组有2例（4.4%）、8周组有1例（2.2%）患者发生了迟发性出血，出血时间为术后48～72 h，经内镜止血治疗后，两组患者均未出现黑便、呕血或需要治疗的进展性贫血，两组患者迟发性出血率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组溃疡愈合状况比较

ESD术后4周复查胃镜时，两组均无活动性溃疡。奥美拉唑治疗4周组中，H2期34例 （75.6%），S1期9例（24.4%），溃疡平均直径为（6.5±4.3）mm，溃疡黏膜愈合率为（74.1±14.3）%；奥美拉唑治疗8周组中，H2期36例（80%），S1期10例（21.7%），溃疡平均直径为（8.7±4.3）mm，溃疡黏膜愈合率为（69.6±12.8）%。两组患者溃疡内镜分期、溃疡直径及黏膜愈合率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。ESD术后8周复查胃镜，溃疡均已基本愈合，奥美拉唑治疗4周组S期43例（95.6%），8周组S期42例（91.3%），两组溃疡愈合情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

ESD是利用电刀对病变进行黏膜下剥离的一种微创技术，十余年前在日本首先开展用于早期胃癌的整块切除[16]，相比EMR，ESD的一大优势是可以整块切除较大病灶，但是ESD造成的人造溃疡的直径也相应增加。ESD术后人造溃疡的主要产生原因是由于ESD手术本身造成的胃部黏膜损伤进一步形成溃疡，其炎性渗出物及纤维性组织增生均较少[17]。质子泵抑制剂为H+/K+-ATP酶抑制剂，可阻断质子泵驱动的胃壁细胞内H+与小管内K+交换，从而阻断了胃酸分泌的最后通道，是目前治疗胃酸相关疾病包括消化性溃疡、胃食管反流病、Zollinger-Ellison综合征使用最广泛的药物。EMR诱发胃溃疡已普遍使用质子泵抑制剂以实现快速愈合[15]。胃酸可降低血小板功能，PPI抑制胃酸可升高胃内pH值从而使血小板发挥止血功能，并提高凝血块的稳定性，因此在消化性溃疡出血患者内镜止血治疗后的大剂量静脉注射后持续口服PPI可降低再出血率[18]。消化性溃疡的平均直径为10～20 mm，它类似于传统的EMR引起的溃疡的大小。研究表明EMR诱导的人造溃疡较其他消化性溃疡更容易愈合[19]。Lee等[19]研究报道了以1周和4周的质子泵抑制剂治疗EMR引起的小溃疡，溃疡的愈合情况无显著差异。溃疡大小是影响消化性溃疡愈合的重要因素，并且较大的溃疡会增加出血的风险，需要较长时间的治疗，因此ESD的PPI治疗的最佳持续时间可能不同于EMR。在既往报道中，ESD术造成的人造溃疡，无论其大小及位置，PPI疗程均为8周[20]。然而，到目前为止，对于ESD术后人造溃疡PPI的最适疗程仍未达成共识。

Kajiura等[14]研究报道了针对ESD引起的溃疡，1周的奥美拉唑治疗与8周的奥美拉唑的疗效相当，考虑到我院ESD术后病例PPI的疗程一般为4～8周，因此本研究分析比较了不同疗程PPI治疗的效果。研究认为，ESD术后人造溃疡的愈合速度比普通消化性溃疡快，考虑形成人造溃疡的病理生理机制不同于与Hp感染等有关的普通消化性溃疡[21]。ESD术后最常见的并发症为迟发性出血，是指术后30 d之内发生的呕血或黑便，可以通过内镜紧急止血处理。迟发性出血的发生率与病灶的位置和大小有关。与EMR比较，ESD术后出血的发生率显著增高。PPI被广泛用来预防迟发性出血，Uedo等[22]研究发现PPI预防ESD术后人造溃疡引起的迟发性出血比组胺H2受体拮抗剂更有效。研究还表明ESD术后人造溃疡的愈合程度取决于初始溃疡大小，并且溃疡大小是决定其是否延迟愈合的唯一预测因素[23]。在本研究中两组病变大小的差异无统计学意义（P＞0.05），因此ESD术后两组人造溃疡的原始大小无明显差异，在此基础上比较PPI治疗4周及8周的溃疡愈合效果。

本研究结果提示，ESD术后奥美拉唑治疗4周组和8周组溃疡的愈合情况比较差异无统计学意义（P＞0.05），ESD术后两组迟发性出血的发生率的差异也无统计学意义（P＞0.05）。提示ESD术后通过静脉输注奥美拉唑3 d后口服奥美拉唑，疗程4周足以治愈ESD引起的胃溃疡，这个结果与Park等[24]研究兰索拉唑治疗ESD引起的溃疡的研究结果一致。而奥美拉唑4周疗程的药物成本明显低于8周疗程，因此考虑到成本效益，奥美拉唑疗程4周组对于愈合ESD引起的胃溃疡是可行的，根据这项研究的结果，可以缩短ESD术后人造溃疡PPI的治疗时间。

综上所述，与口服奥美拉唑疗程8周比较，4周的疗程足以愈合ESD引起的人工溃疡，可以降低医疗成本，并在临床推广应用。本研究为回顾性分析，有一定的局限性，因此不可能完全消除一些潜在的偏倚，如选择、定位及测量偏倚，在以后的研究中将开展前瞻性临床研究未进一步验证这些结果。

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Effect comparison of proton pump inhibitor in the treatment of endoscop-ic submucosal dissection induced artificial ulcers

DAI Shenglan WANG Tao YAO Jun XU Yaping▲
Department of Gastroenterology,People's Hospital Affiliated to Jiangsu University,Jiangsu Province,Zhenjiang 212002, China

Objective To compare the efficacy of 4 and 8 weeks of Omeprazole treatment for artificial gastric ulcers after endoscopic submucosal dissection (ESD).Methods Clinical data of 91 patients with artificial ulcers who underwent ESD for gastric adenoma,interstitial tumor or early gastric cancer from February 2012 to May 2014 in People's Hospital Affiliated to Jiangsu University were retrospectively analyzed.All patients received Omeprazole intravenously for 3 days after ESD,and then orally(40 mg/d)for 4 weeks or 8 weeks.Follow-up endoscopy was performed at 4 weeks and 8 weeks after ESD.Patients were divided into 4-week group(45 cases)and 8-week group(46 cases)according to the treatment course of Omeprazole.The rates of delayed bleeding and healing of ulcer in two groups were compared.Re-sults There were no statistically significant differences in the delayed bleeding rate and ulcer healing rate between the two groups(P＞0.05).Conclusion For ESD-induced gastric ulcers,4 weeks treatment of Omeprazole has the same effect with 8 weeks.Considering cost-effectiveness,proton pump inhibitor therapy for 4 weeks may be sufficient for ESD-induced artificial ulcers.

Endoscopic submucosal dissection;Ulcer;Artificial;Proton pump inhibitor;Endoscopic mucosal resection

R656.6

A

1673-7210（2015）11（c）-0155-04

2015-08-17本文编辑：任 念）

▲通讯作者