卵巢储备功能下降中西医治疗研究进展

范 柳 施艳秋

1.南京中医药大学，江苏南京 210023；2.江苏省中医院中医妇科，江苏南京 210029

卵巢储备功能下降中西医治疗研究进展

范 柳1施艳秋2▲

1.南京中医药大学，江苏南京 210023；2.江苏省中医院中医妇科，江苏南京 210029

随着卵巢储备功能下降（DOR）发病的年轻化、卵巢性不孕患者的增加、辅助生殖技术的广泛应用，对DOR的认知更加深入。中医药对DOR的干预和保护作用具有不可低估的广阔前景。本文对近年的研究进行综述，以期为临床提供全面的证治思路。

卵巢储备功能下降；中医；西医；促排卵；脱氢表雄酮

卵巢储备功能，通常定义为剩余卵巢内滤泡池的大小和数量，随着年龄增加而下降。如果卵泡池小于在任何年龄段预期的大小，则被定义为卵巢储备功能下降（decreasing ovarian reserve，DOR）[1]。表现为初潮后到40岁前出现月经稀发经量减少，渐至生育能力减退，甚至闭经。随着辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）的广泛应用，对DOR的认知更加深入。有效治疗能使卵巢产生足够数量和质量的卵子，提高临床妊娠率。研究显示，心理、社会因素可能是卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）及DOR发生的主要原因，这类患者以白领阶层、个体经营者居多，他们存在人际关系复杂、工作压力大、精神高度紧张等社会和心理特征[1]。DOR患者发病年龄趋向年轻化，并且DOR可能发展为卵巢功能衰竭，因此早期干预并给予合理的治疗方案，可使卵巢排卵功能得到恢复，从而延缓POF。

1 诊断标准

目前国际上并没有统一的诊断标准，＜35岁[2]女性，卵泡刺激素（folliclestimulatinghormone，FSH）10～40U/L，或FSH/黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）＞3.6，或雌二醇（estradiol，E2）＞80 pg/mL，＜20 pg/mL，或抗苗勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）＜1.1 ng/mL[3]；或超声检查：卵巢体积＜3 cm3，窦状卵泡计数＜4[3]，提示DOR。此外，克罗米芬兴奋试验（Clomiphenecitrate chal lenge test，CCCT）：目前常用方法是在月经周期第3天测定血清基础FSH和E2水平，然后在月经周期第5～9天每天口服克罗米芬（Clomiphene，CC）100 mg，月经周期第10天重新测定FSH和E2水平。如果此时FSH水平升高超过均值两个标准差以上或＞26 U/L，则此妇女的卵巢储备力低下。促性腺激素释放激素激动剂刺激试验（gonadotropin releasing hormone agonist stimulation test，GAST）：常用方法是于周期第2～4天每天皮下注射促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a），并于每天注射前测定血清E2、孕酮（progesterone，P）、LH和FSH。血E2值较注射前基础值增加≥1倍者为卵巢反应良好。GAST适用于计划行体外受精（invitrofertilization，IVF）的患者，而且所需花费较为昂贵，目前不推荐常规使用。

2 中医研究

2.1 病因病机

中医学没有DOR病名，根据其临床表现当属“月经量少”、“月经后期”、“不孕”等范畴。《素问·上古天真论》有“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”的记载，月经初潮或停闭、成功受孕与无法受孕等与肾中精气的充足与减少关系密切。故肾虚是本病的主要病机，其中又以强调肾阴虚者居多[4]，临床多运用滋肾阴法治疗。《本草衍义·总叙》“夫人之生以气血为本，人之病未有不先伤其气血者……女则月水先闭。”女子为阴，以血为用，以血为本，血为月经的物质基础，是孕育的必要条件，经、孕、产、乳数伤于血，故血虚是DOR发病的主要环节[5-6]。陈赟等[7]认为，心肝郁火为本病发病之标，本病患者多心情焦急，压力较大，情志抑郁，长年不乐，致心肝气郁，神魂不宁；或由体素阴虚，气火上炎，心气不得下降，心主神、主血功能失调。此外，心肝气郁反过来损耗肾阴癸水，则气火更旺，从而相互加剧。《诸病源候论》认为：“月经不调为冲任受伤，月水不通为冲任受寒，漏下乃冲任受损。”《医学衷中参西录》说：“血瘀冲任则可闭经。”因此，夏天等[8]认为，冲任损伤，血不循经，肝肾亏虚，日久则至闭经。

2.2 中医治疗

许小凤等[9]研究显示，补肾活血方能明显增加雷公藤致DOR大鼠的重量、卵巢指数、食欲、运动及动情周期，改善卵巢萎缩，增加各期卵泡数，提示补肾活血方能够抑制卵巢颗粒细胞凋亡、减少卵泡闭锁、改善卵巢储备功能，与单纯六味地黄丸相比，疗效显著，且在降低血清FSH水平上具有明显优势。李淑萍[10]以滋肾疏肝为大法立方，取中药炙龟板、醋柴胡各6 g，淮山药30 g，山萸肉、生地各10 g。与西药敏定偶组相对比，治疗后FSH值下降，两组差异无统计学意义（P＞0.05），但治疗3个月后两组FSH值比较差异有统计学意义（P＜0.05），因此中药立方更值得推广应用。许小凤等[11]研究表明，补肾填精中药（熟地、龟板、白芍、山萸肉）能升高DOR大鼠血清E2水平，降低FSH、P、睾酮（testosterone，T）水平，提示补肾填精中药干预DOR的有效性，能够改善女性卵巢功能和生活质量。

李东等[12]运用补肾调周法，与西药组（妈富隆）相比，治疗后患者检测血清FSH、LH值均有下降 （P＜0.05），但西药组FSH/LH水平治疗前后无显著性改变（P＞0.05），说明中药组在降低FSH水平方面效果更明显。夏天等[8]发现，使用化疗药环磷酰胺后大鼠卵巢储备功能显著下降，给予补肾调冲方可显著降低化疗大鼠血清FSH值，血中抑制素B（inhibin，INH-B）、AMH及E2值明显上升，提示补肾调冲方能够很好地治疗化疗药导致的DOR。吕晶武[13]以滋肾清心法立方，对照组予西药妈富隆，治疗组总有效率为62.5%，对照组总有效率为21.9%，两组比较差异有统计学意义 （P＜0.05）；中药组治疗后血中FSH、LH、FSH/LH水平较治疗前下降 （P＜0.05）；西药组治疗后血清FSH、LH水平均有下降（P＜0.05），FSH/LH水平无显著性改变（P＞0.05）。提示在补肾的中药中加清心中药以助调理月经，能够获得促进卵泡生长、恢复正常排卵功能的作用。

2.3 针灸治疗

潘丽等[14]选取60例DOR患者，随机分为观察组和对照组，各30例，观察组用中药滋肾益精汤加针灸治疗，主要穴位：天枢、关元、血海、三阴交、肾俞、中极，艾灸肾俞、脾俞、气海、足三里；对照组用中药治疗，结果显示，中药配合针灸治疗能明显改善患者月经情况，降低FSH、FSH/LH，改善E2，与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

陈军等[15]观察将接受体外受精-胚胎移植助孕的60例卵巢低反应或储备下降患者随机分为观察组和对照组，每组30例，两组均给予拮抗剂方案促排卵，观察组加用电针干预，穴取关元、太溪、三阴交、子宫穴、中极、太冲。结果表明，电针干预能明显改善DOR的IVF患者肾虚症状，可提高卵细胞质量及提高妊娠率，降低流产率。

3 西医研究

3.1 病因

研究表明，引起DOR的原因主要有染色体突变，FSH、LH及其受体变异，代谢异常或药物作用，放射损伤，病毒感染，免疫性因素等[16]。

3.2 治疗

3.2.1 雌孕激素治疗 雌孕激素治疗后，少数患者可能妊娠。机制不明，可能是雌激素提高了卵泡的敏感性，对促性腺激素（gonadotropin，Gn）产生反应所致。雌激素的起始剂量应相当于卵泡中期阶段的E2浓度，即每天提供相当50～100 μg经皮给药[17]。王瑜等[18]收集202例因DOR的不孕患者，随机分为A、B两组，A组没有处理直接刺激排卵，B组经人工周期治疗后刺激排卵，结果显示，B组周期妊娠率、临床妊娠率均高于A组，B组中血清FSH水平治疗后降低，诊断DOR并处以合理的性激素治疗可使卵巢功能得到缓解，妊娠率明显提高。为了减少子宫内膜增生的风险，应给予连续12 d的5～10 mg/d的醋酸甲羟孕酮。虽然没有临床试验为激素替代疗法（hormone replacement therapy，HRT）治疗女性的原发性卵巢功能不全的时间长度提供依据，一般建议此方案是持续至少直到自然绝经期的平均年龄（51岁）[19]。HRT的风险很低，与围绝经期妇女相比没有明显不同。

3.2.2 促排卵治疗 对于DOR引起的不孕患者应早期诊断、早期干预，选择合理有效的促排卵方案，能够提高临床妊娠率，解决患者的困扰。余蓉等[20]研究表明，对于DOR的患者采用GnRH-a长方案合并尿促性素（HMG）刺激排卵，可取得与微刺激和短方案相同的临床怀孕率，且周期失败率和怀孕早期自然流产率降低。Pandian等[21]研究认为，短方案用于DOR的妇女能取得更完美的妊娠结局。徐千花等[22]运用GnRH-a/ hMG/重组卵泡刺激素（recombinant follicle stimulating hormone，rFSH）（Gn）长方案、GnRH-a/hMG/rFSH（Gn）短方案、促性腺激素释放激素抑制剂（GnRH-antagonist，GnRH-A）/hMG/rFSH（Gn）3个方案刺激排卵，治疗DOR的不孕患者，结果显示，3组着床率、临床妊娠率均无显著差别，短方案对于DOR患者的刺激排卵治疗更得当，长方案与GnRH-A方案刺激排卵也是可行方法。文献报道，对于卵巢低反应患者再次接受IVF时，应用短方案或GnRH-A方案促排卵与长方案相比，能够获取更多数量的卵子和较高的临床妊娠率[23]。目前为止，对于DOR患者选用促排卵方案中，不少研究资料倾向于短方案及GnRH-A刺激排卵，但也有持相左的想法[24]。

3.2.3 脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，

DHEA）DHEA是一种雄激素，由肾上腺和卵巢的网状带产生。DHEA是一种弱雄激素，转化为E2和T。硫酸DHEA是DHEA与硫酸在肾上腺结合的产物，常在血清中检出。这两个性类固醇激素在血清水平随着年龄增长而下降[25]。1996年，科学家首次提出DHEA的抗衰老效果[25]，并且研究DHEA在生殖系统中的作用，特别是在DOR中的生理作用。考虑没有明显的副作用，至少在美国，可用DHEA作为抗衰老的食品补充剂[26]。李建娟等[27]收集89例DOR患者，分为对照组47例和研究组42组，对照组直接接受IVF治疗，研究组加用DHEA 75 mg/d，3个月后给予IVF治疗。结果表明，研究组FSH值较前下降（P＜0.05），窦卵泡数较前增加（P＜0.05），研究组较对照组窦卵泡数、获卵数均显著增加 （P＜0.05），证实对DOR患者补充DHEA能有效改善卵巢功能，提高卵巢反应性，增加促排卵结果，进一步提高IVF的临床妊娠率。Casson等[25]没有直接提出DHEA对卵巢储备功能的影响，相反，他们提出补充DHEA会刺激反应低下卵巢分泌促性腺激素，提高卵母细胞数量及质量，最终成功怀孕。

3.2.4 其他 在理想情况下，必须接受化疗或放疗的年轻有生育要求女性，专家性的建议是治疗前可以采取措施保存生育资源。有一个特殊的方式可以保存生殖潜力，包括卵巢刺激后摘取卵母细胞，随后把卵母细胞或胚胎冷冻保存、卵巢组织冷冻保存，或使用促性腺激素释放激素受体激动剂抑制剂，抑制卵巢功能。应该指出的是，并不是所有的这些理想化的猜想都可用于临床实践，一些技术，如卵巢组织冷冻保存仍然处于实验阶段，尚未进入临床试验。迄今为止，卵巢功能明显下降，在其他治疗方法无效的情况下，治疗成功率最高的方法是使用捐献者卵母细胞体外受精。在每一个胚胎移植中有30%～40%的活产率。其他方法包括胚胎或卵母细胞的冷冻保存，用于未来的体外受精治疗。然而，目前的证据表明，就妊娠成功率相比，上述方法劣于使用捐献者卵母细胞。失败的原因受限于从存储的冷冻卵巢组织或卵母细胞刺激成熟卵泡的有限能力，还有可能是前期卵巢组织收集之时患者已有较早期的卵巢功能不足，将会影响卵泡质量。

女性经历重大的心理创伤可能导致过早的卵巢功能不足[28]。对于一些将经历一系列的情绪变化的女性，临床上可给予相关的咨询，改变自我形象，提高自我认识或宣传心理咨询的重要性，使女性在遇到困惑后，得以排解[29]。患者可能从一位心理学家和团队支持中受益，如国际卵巢功能早衰协会[29]。

4 中西医结合治疗

DOR的病因多样性、病情严重性使女性的健康和生活质量受到严重影响，临床治疗棘手，得不到理想的疗效。中药服用时间长，完全恢复卵巢功能比较困难，越来越多医者考虑中西医结合治疗的新思路。朱春兰等[30]采用育肾养血方结合雌孕激素治疗POF大鼠，实验显示，中药结合雌孕激素通过负反馈调节抑制促性腺激素释放素的分泌，降低血清中FSH、LH含量，维持正常生理周期，此实验证实育肾养血方结合雌孕激素能显著提高POF模型大鼠血清AMH及血管内皮生长因子水平。

潘芳等[31]将卵巢功能下降的48例患者，治疗以中药俞氏促卵泡方为主，以合理雌激素、中药外敷和生活习惯引导为辅，48例患者治疗后，全身症状明显改善，妊娠率为40%，排卵率由17%增至56%（P＜0.01），治疗后各组患者E2水平无明显变化 （P＞0.05），FSH水平及FSH/LH比值明显下降（P＜0.05）。以中药俞氏促卵泡方为主的中西医结合治疗，能有效缓解DOR患者的临床症状，提高排卵率和妊娠率。

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Research progress of traditional Chinese and Western medicine treatment on decreasing ovarian reserve

FAN Liu1SHI Yanqiu2▲

1.Nanjing University of Traditional Chinese Medicine,Jiangsu Province,Nanjing 210023,China;2.Department of Chinese Gynaecology,Hospital of Traditional Chinese Medicine in Jiangsu Province,Jiangsu Province,Nanjing 210029, China

Along with the attack of decreasing ovarian reserve(DOR)younger and rapid development of assisted reproductive technology,about the knowledge and research of DOS,it is becoming more and more deeply.Traditional Chinese medicine intervention and protection of DOS has the broad prospects of cannot be underestimated.A review in this paper,the recent research,so as to provide full cure thought for clinical doctors.

Decreasing ovarian reserve;Traditional Chinese medicine;Western medicine;Stimulate ovulation;Dehydroepiandrosterone

R711.75

A

1673-7210（2015）11（c）-0065-04

2015-05-07本文编辑：李亚聪）

范柳（1988.10-），女，南京中医药大学中医妇科学专业2012级在读硕士研究生；研究方向：卵巢储备功能下降。

▲通讯作者