多发性骨髓瘤诊断标准的变迁及其对治疗的影响*

路瑾

多发性骨髓瘤诊断标准的变迁及其对治疗的影响*

路瑾

路瑾 副教授，主任医师。现担任中国医师协会血液科医师分会秘书长，中国医师定期考核血液专家委员会秘书长，北京医师协会血液医师分会理事兼秘书长，北京医师协会转化医学专业专家委员会副主任委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员会青年委员，国际骨髓瘤工作组亚太委员会理事，国际骨髓瘤基金会中国多发性骨髓瘤工作组成员等。自1994年开始从事血液病临床及实验研究，对恶性血液病的诊断治疗有丰富的临床经验，主要专业方向多发性骨髓瘤等浆细胞疾病的诊治。2012年荣获北京地区“百名优秀中青年医师”。承担多项国际、国内骨髓瘤临床试验，主持及参加NSFC、卫生部、科技部重大专项等多项基金，主编著作1部，参编12部，第一作者发表文章40余篇。

多发性骨髓瘤在很多国家是发病率排列第二位的血液系统恶性肿瘤，随着治疗手段的多样化，对其生物学特性的不断深入了解，多发性骨髓瘤的诊断标准也在不断发生改变。从1975年的强调数值，到2011年的强调症状，再到2013年的再次强调数值，疾病诊断手段的不断增多引起中国多发性骨髓瘤诊断标准不断变化，包括流式细胞术对骨髓浆细胞单克隆属性的鉴定，免疫固定电泳以及血清游离轻链对免疫球蛋白单克隆属性的判定等。伴随诊断标准的改变，治疗人群也在发生改变。在1975年的国内诊断标准中，约20%的患者得不到及时诊断，而在未来的诊断标准中会有一部分无症状型多发性骨髓瘤患者被提前诊断而进入治疗目标人群。

多发性骨髓瘤 诊断标准 治疗

Peking University Institute of Hematology,People's Hospital,Beijing100044,China.

This work was supported by the Major Project of National Science and Technology"Creation of Major New Drugs"(No.

2012ZX09303019),and NSFC(No.81372535).

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是恶性浆细胞疾病，年发病率约1.3～5/10万，在许多国家是发病率位居第二位的血液恶性肿瘤。男性多发于女性，中位发病年龄57～63岁，随着我国老龄化社会的进程，可以预期在中国的发病率将会进一步上升。

1 2013版MM诊断标准［1］

1.1 有症状骨髓瘤诊断标准（满足全部三条标准）

骨髓单克隆浆细胞比例≥10%a和/或组织活检证明有浆细胞瘤；血清和（或）尿出现单克隆M蛋白b；骨髓瘤相关靶器官损害（至少一项或者多项）cde（a：在少数情况下，骨髓单克隆浆细胞比例＜10%，但能证实CRAB症状由克隆浆细胞引起，也可诊断。b：无血、尿M蛋白量的限制；如未检测出M蛋白（诊断非分泌型MM），则需骨髓瘤单克隆浆细胞≥30%或活检为浆细胞瘤并需要行免疫组化等证实κ或λ轻链限制性表达。c：靶器官的损害包括：校正血清钙＞2.65 mmol/L，肾功能损害（肌酐＞177 μmmol/L），贫血（血红蛋白低于正常下限20 g/L或＜100 g/L），溶骨性破坏，严重的骨质疏松或病理性骨折。其他类型的终末器官损害也偶有发生，且需要治疗，若证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关可进一步支持诊断和分类。d：校正血清钙（mg/dL）=血清钙测定值（mg/dL）+［4-血清白蛋白（g/dL）］×0.8；或校正血清钙（mmol/L）=血清钙测定值（mmol/L）+［4-血清白蛋白（g/dL）］×0.02。e：若孤立的浆细胞瘤（活检证实）或者单纯弥漫的骨质疏松（无骨折）作为单独的诊断标准，则需要骨髓单克隆浆细胞比例≥30%。）

1.2 无症状骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤）的诊断标准

血清单克隆M蛋白≥30g/L和/或骨髓单克隆浆细胞比例≥10%，无相关器官及组织的损害（无终末器官损害，包括溶骨改变）。

1.3 意义未明单克隆免疫球蛋白增多症（MGUS）诊断标准

同时满足以下三条：1）血清单克隆M蛋白＜30 g/L；2）骨髓单克隆浆细胞比例＜10%；3）无相关器官及组织的损害（无终末器官损害，包括溶骨性改变）。

2 MM诊断标准的变迁

中国在骨髓瘤的诊断中经历了很大的变迁，从最早的强调数值、到2011年的强调症状、现在又再次强调数值经历了三个阶段，在这个过程中所强调的数值也在不断发生着变化。

1975年国内的学者制定的标准是15%：血清单克隆免疫球蛋白（M蛋白）IgG＞35 g/L，IgA＞20 g/L，IgM＞15 g/L，IgD＞2 g/L，IgE＞2 g/L，或尿中单克隆免疫球蛋白（本周蛋白）＞1g/24h，两条同时符合可诊断MM。北京大学血液病研究所的结果显示1975年的国内诊断标准敏感性低（79.1%）且存在分型的问题［2］。由于定量的标准高，部分病例不符合诊断标准。此外，存在分型问题，例如对于骨髓中浆细胞在65%，伴有病理性骨折而免疫球蛋白的数值未达到上述标准（例如M蛋白为IgAKappa，但IgA＜20 g/L）的患者，如按照1975年的诊断标准可诊断非分泌型MM，而此类患者诊断为寡分泌的IgAKappa型MM更恰当（寡分泌是指M蛋白的含量低于30 g/L），现在已有研究证实寡分泌型的MM预后较差，可有明显的骨质破坏甚至病理性骨折，亦有明显的髓外病变，如可有多发髓外浆细胞瘤。

2008年中国MM诊治指南中在上述2001年WHO的标准上引入了最低诊断标准［3］。最低诊断标准之所以能够提出，是因为在浆细胞的克隆性界定上较前有了很大进步，可以通过流式细胞术或是免疫组化来确定其克隆性，因而对浆细胞数目的要求进一步下降，也就是说只要能证明是克隆性的浆细胞，有M蛋白（不再强调数值）、有CRAB（是指骨髓瘤相关的器官功能损害，包括高钙血症、肾功能不全、贫血、骨病、反复发作的细菌感染、淀粉样变性以及高黏滞综合征）就能诊断。但2008版的诊断标准相对较为复杂，既有主要标准、次要标准也有最低诊断标准。

为了进一步简化明晰诊断标准，2011年中国多发性骨髓瘤诊治指南对MM的诊断标准制定如下［4］：1）血/尿M蛋白（无血尿M蛋白量的限制。大多数病例IgG＞30 g/L或IgA＞25 g/L或24 h尿轻链＞1 g，但是有些有症状MM患者低于此水平）；2）骨髓单克隆浆细胞或者浆细胞瘤（单克隆浆细胞通常＞10%，但未设定最低阈值，因为约5%有症状MM患者骨髓浆细胞＜10%。但诊断非分泌型骨髓瘤时需要浆细胞≥10%。单克隆浆细胞需要行免疫组织化学染色证实κ或λ轻链限制性表达）；3）出现骨髓瘤相关器官或者组织损害（CRAB：高钙血症、肾功能不全、贫血、溶骨损害、高黏血症、淀粉样变性或者反复感染）。2011年修订版的诊断标准中更加重视MM相关器官功能的损害（包括高钙血症、贫血、肾功能损害、骨病、淀粉样变性以及反复发作的感染、高黏滞综合征），在此基础上出现单克隆浆细胞（流式细胞术检测细胞表面轻链限制性表达、常伴有CD38及CD138的表达），单克隆的免疫球蛋白即可诊断，而不再要求浆细胞的数值以及免疫球蛋白的数值。对于无骨髓瘤相关器官功能损害的患者再根据骨髓中浆细胞的数值以及M蛋白的数值将其分为意义未明的单克隆免疫球蛋白增多症以及冒烟型MM。

2011年新的诊断标准与2008年最低诊断相比具有100%的符合率，但会不会存在过度诊断的可能性？例如原发系统性淀粉样变性的患者在2011版的诊断标准中难以和多发性骨髓瘤继发淀粉样变性相鉴别，2种疾病按2011版的诊断标准均可以诊断为MM，因为都有CRAB即其中的淀粉样变性，都存在M蛋白和克隆性的浆细胞。

因而在2013版中国多发性骨髓瘤诊治指南中再次强调了10%的界值，而弱化了10%以下的概念，把10%以下的状况放在了注释里，同时强调要证实这种情况是由CRAB引起的。

3 诊断标准变迁对治疗的影响

3.1 诊断标准中数值的改变使得治疗的人群范围发生改变

在过高的诊断标准下，例如1975年的诊断标准下，将有20%左右的患者得不到及时的诊断，在此期间等待或不断寻找治疗的适应症。而在过低的诊断标准下，会有一些原发系统性淀粉样变性的患者被诊断为MM，而原发系统性淀粉样变性猝死率高达15%，需在治疗前评估脏器是否累及以及累及的程度，对于有明确心脏累及的患者，应慎用蒽环类药物，如阿霉素。对于原发系统性淀粉样变性而言，虽然肿瘤引起的危害大，但肿瘤的负荷少，在初诊时合并周围神经病变比例高于MM，因而化疗的疗程以及剂量不应与MM完全相同，尤其在使用易引起神经病变的药物如硼替佐米时，需要考虑减低剂量以及延长用药间隔。

3.2 诊断标准中弱化CRAB带来的治疗变化

长期以来CRAB一直是治疗MM的必须条件，并藉此与无症状MM相鉴别。对于无症状MM建议仅随访，在出现CRAB以后进行治疗，这是因为既往的治疗模式下，治疗并未带来更多的生存获益，但随着新药的不断出现，例如来那度胺、帕马度胺等，使得早期治疗成为可能，已有临床研究显示早期应用这些药物可以带来总体生存的获益。同时，这种对诊断标准的弱化，导致更多的人群接受治疗。

Mateos等［5］的研究表明，对于出现下列情况之一者，患者多在2年内进展为MM，属于高危SMM。高危SMM的定义如下：1）浆细胞＞10%以及免疫球蛋白数值达到以下水平（IgG＞30 g/L，IgA＞20 g/L，轻链＞1g/ 24 h）；2）如果浆细胞＞10%或者Ig数值达到以上水平，意即以上条件仅达到1条，则需要骨髓中浆细胞群中95%为克隆性浆细胞或未受累轻链下降至少25%以上。临床试验结果证实在这些高危患者中使用RD（来那度胺联合地塞米松）治疗患者的肿瘤进展时间以及总体生存均可获益，在随访40个月之后，使用来那度胺联合地塞米松治疗组3年的总体生存为94%，而无治疗组的3年总体生存为80%（P=0.03），肿瘤无进展比例在治疗组为77%，而在无治疗组为30%（P＜0.001）。故最近Rajkumar等［6］研究者提出，对于此类患者应该直接诊断为MM并按照MM开始治疗，而不是诊断为SMM。这意味着在高危冒烟性骨髓瘤患者中再剥离出一部分进行治疗，同时，MM的诊断标准需要进行进一步的调整。尽管这些小样本的研究（上述研究的总病例数119例）提示，在扩大MM诊断人群中可对一些患者带来生存的获益，研究结果在一定程度上反映了早期治疗的有效性，但受样本量少等诸多因素的限制，结果仍需要通过多中心、大样本、随机对照的临床试验进一步证实。同时会存在如何准确界定高危SMM人群，会不会在MGUS患者中造成过度治疗的问题，例如高免疫球蛋白以及高浆细胞代表疾病进展快，那么具有高危的肿瘤生物学特性是不是可以也应该早期治疗？如，患者出现一些高危细胞遗传学指证，17p-或是在G显带中发现13号染色体的缺失，这些患者是否应该立即开始治疗，对于这一点尚未得到所有专家的认同，也无研究结果显示对这些患者早期干预后是否获益。目前仍建议在此类患者中密切随访，一旦出现器官功能的损害即开始治疗。

4 结语

随着骨髓瘤的新药原来越多地面世，对这种疾病病理生理特点以及发病机制的进一步深入了解，对骨髓瘤的预后分层将会越做越细［7-10］，未来面临的可能不再是“多发性骨髓瘤”这一单一诊断，而是根据形态、免疫分型［11］、染色体［12-13］、分子生物学异常标志以及分型提出的更为精确的诊断，而每一种诊断推荐的治疗选择也将更具有针对性［14-15］。

1 The Chinese medical doctor association branch of haematology department physicians,Hematology branch of Chinese Medical Association,Multiple myeloma working group in China.diagnosis and treatment guideline on Multiple myeloma(revised in 2013)[J].Chin J Intern Med,2013,52(9)：791-795.［中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会,中国多发性骨髓瘤工作组.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2013年修订)[J].中华内科杂志,2013,52(9)：791-795.］

2 Lu J,Huang XJ.A comparative analysis of three diagnostic criteria for multiple myeloma[J].Chin J Intern Med,51(2)：114-116.［路 瑾,黄晓军.三种诊断标准对多发性骨髓瘤诊断的对比研究[J].中华内科杂志, 2011,51(2)：114-116.］

3 Multiple myeloma working group in China.diagnosis and treatment guideline on Multiple myeloma[J].Chin J Intern Med,2008, 47(10)：869-872.［中国多发性骨髓瘤工作组.中国多发性骨髓瘤诊治指南[J].中华内科杂志,2008,47(10)：869-872］

4 The Chinese medical doctor association branch of haematology department physicians,Hematology branch of Chinese Medical Association,Multiple myeloma working group in China.diagnosis and treatment guideline on Multiple myeloma(revised in 2011)[J].Chin J Intern Med,2011,50(10)：892-896.［中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会,中国多发性骨髓瘤工作组.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2011年修订)[J].中华内科杂志,2011,50(10)：892-896.］

5 Mateos MV,Hernandez MT,Giraldo P,et al.Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma[J].N Engl J Med,2013,369(5)：438-447.

6 Rajkumar SV,Larson D,Kyle RA.Diagnosis of smoldering multiple myeloma[J].N Engl J Med,2011,365(5)：474-475.

7 Korthals M,Sehnke N,Kronenwett R,et al.Molecular monitoring of minimal residual disease in the peripheral blood of patients with multiple myeloma[J].Biol Blood Marrow Transplant,2013,19(7)：1109-1115.

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9 Bradwell A,Harding S,Fourrier N,et al.Prognostic utility of intact immunoglobulin Ig'kappa/Ig'lambda ratios in multiple myeloma patients[J].Leukemia,2013,27(1)：202-207.

10 Corso A,Galli M,Mangiacavalli S,et al.Response-adjusted ISS (RaISS)is a simple and reliable prognostic scoring system for predicting progression-free survival in transplanted patients with multiple myeloma[J].Am J Hematol,2012,87(2)：150-154.

11 Liu D,Lin P,Hu Y,et al.Immunophenotypic heterogeneity of normal plasma cells：comparison with minimal residual plasma cell myeloma[J].J Clin Pathol,2012,65(9)：823-829.

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（2014-05-04收稿）

（2014-06-12修回）

（本文编辑：郑莉）

The changes in the multiple myeloma diagnostic criteria and its impact on treatment

Jin LU
Correspondence to:Jin LU;E-mail:jin1lu@sina.com

Multiple myeloma(MM)was the second malignant hematological disease in many countries.There had continuing change in diagnostic criteria in MM,along with the more treatment methods and the understand of this disease.From 1975 to 2013,the change of diagnostic criteria experienced three stages.Firstly,we emphasized the numerical value in 1975,secondly,we emphasized the clonal characteristics of plasma cell and wakened the numerical value because of the FACS and immunofixation widespreadly used, thirdly,we emphasized the number again because of the differentiation of primary amyloidosis.Along with these changes,the target population had changed also,20%patients cannot be diagonsed if using criteria of 1975,and some asymptomatic MM may be diagnosed with MM in the future.

multiple myeloma(MM),diagnostic criteria,therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20140929

北京大学人民医院北京大学血液病研究所（北京市100044）

*本文课题受科技部重大专项（编号：2012ZX09303019）和国家自然科学基金面上项目（编号：NSFC81372535）资助

路瑾 jin1lu@sina.com