胡椒酸合成工艺研究

吉惠杰，孙 波，杨艳俊，张 俭，陈 鸶

（吉林化工学院 化学与制药工程学院，吉林 吉林 132022）

0 引言

胡椒为胡椒科胡椒属常绿小乔木植物胡椒的干燥成熟或接近成熟的球形果实，原产于印度，分布于我国台湾、广东、广西和云南等地及东南亚国家.胡椒有特异的香气和强烈的辛辣味.胡椒的主要成分有胡椒碱、胡椒林碱等多种酰胺类化合物，具有镇痛、镇静、抗炎、抗惊厥、杀虫、抗癌等效用.经临床证明[1]，胡椒碱有明显的降血脂作用，对高血脂症的治疗总有效率高达93.3%，可有效地控制高血脂症，减少心脑血管疾病的发生.胡椒碱具有重要的生理活性，是一种重要的医药和有机合成中间体，但胡椒中胡椒碱的含量很低，作用不明显，可用化学方法把它变成作用明显的胡椒酸酯[2].这样不仅能减少药物剂量，而且还能节省药材，除去药物的辣味，减少副作用.

胡椒酸作为胡椒酸酯类降血脂药物的重要中间体，对其合成工艺的研究很有意义[3].但目前，还未有人系统地研究过胡椒碱合成胡椒酸的工艺与其表征方法[4-5].

本研究以胡椒碱为原料，制备胡椒酸酯的中间体胡椒酸，为此项研究提供基础数据.

1 材料与方法

1.1 试验材料

胡椒碱（≥98%）：西安天本生物工程有限公司，批号TBP 101120；氢氧化钠、氢氧化钾、无水乙醇、碳酸钾、三乙醇胺、盐酸均为分析纯.

1.2 仪器与设备

HH 数显恒温水浴锅：江苏金坛市中大仪器厂.JT502N 电子天平：上海精天电子仪器有限公司.DHG-9075A 电热恒温鼓风干燥箱：上海一恒科技有限公司.SHZ-D 循环水式真空泵：河南省巩义市英峪仪器一厂.WRS-1B 数字熔点仪：上海易测仪器设备有限公司.FT-IR 红外色谱仪：Perkin Elmer instruments.

1.3 试验方法

反应方程式：

试验步骤：称取胡椒碱0.5 g，放入三口烧瓶中，向三口烧瓶中加入20% KOH 乙醇溶液5 mL，安装回流装置，水浴升温至95 ℃，回流6 h.冷却，抽滤析出结晶的溶液，滤饼为胡椒酸的钾盐.将滤饼放入50 mL 小烧杯中，加入20 mL 蒸馏水稍微加热溶解，抽滤除去不溶物，母液中加入1 mol/L盐酸并搅拌，使胡椒酸全部沉淀，抽滤，干燥得黄色的胡椒酸.

2 结果与分析

2.1 单因素试验

2.1.1 反应时间对胡椒酸产率的影响

称取0.5 g 胡椒碱，加入20%氢氧化钾的乙醇溶液5 mL，胡椒碱与氢氧化钾的料液比为1∶2，进行合成反应，考察反应时间对胡椒酸产率的影响，结果见图1.

图1 反应时间对胡椒酸产率的影响

由图1 可见，反应时间对胡椒酸的产率影响较大.随着反应时间的增长，胡椒酸的产率先升高后降低，这是由于反应时间较长，发生了分解反应.在反应时间为6 h 时，胡椒酸的产率达到最高.因此，选6 h 为最佳提取时间.

2.1.2 反应碱的种类对胡椒酸产率的影响

称取0.5 g 胡椒碱，加入20%碱的乙醇溶液5 mL，胡椒碱与碱溶液的料液比为1∶2，回流6 h 进行反应.考察反应碱的种类对胡椒酸产率的影响，结果见图2.

图2 反应碱的种类对胡椒酸产率的影响

由图2 可见，选择氢氧化钾作为反应碱，产物的产率最高.随着反应碱碱性的降低，产物的产率也逐渐下降.可见，反应碱的碱性越强则反应产率越高.因此，选择氢氧化钾为反应碱.

2.1.3 料液比对胡椒酸产率的影响

称取0.5 g 胡椒碱，加入20%氢氧化钾的乙醇溶液5 mL，回流6 h 进行反应，考察料液比对胡椒酸产率的影响，结果见图3.

由图3 可见，随着料液比的增加，产物的收率先增加后减少，当料液比增加到1∶1.2 时，产率达到最大.因此，料液比应选择1∶1.2.

图3 料液比对胡椒酸产率的影响

2.1.4 碱浓度对胡椒酸产率的影响

称取0.5 g 胡椒碱，加入氢氧化钾的乙醇溶液5 mL，胡椒碱与氢氧化钾的料液比为1∶1.2，回流6 h进行反应，考察碱浓度对胡椒酸产率的影响，结果见图4.

图4 碱的浓度对胡椒酸产率的影响

由图4 可见，随着所用碱浓度的增加，产物的产率先增加后减小，当碱浓度增加到15%时，产率达到最大.因此，反应碱的浓度以15%为宜.

2.2 正交试验

基于单因素试验，设计正交试验考察反应时间、料液比、溶剂浓度对收率的影响.各因素水平见表1，试验方案和结果见表2，方差分析结果见表3.

正交试验结果表明，影响胡椒酸产率的因素依次为：反应时间＞溶剂浓度＞料液比，胡椒酸的最佳合成条件为：A2B2C2.

表1 因素与水平

2.3 产物的精制

采用重结晶的方法去除胡椒酸中的杂质.将胡椒酸粗产品放入50 mL 圆底烧瓶中，从球形冷凝管的上部加入无水乙醇，安装回流装置，水浴升温至88 ℃，加热回流.无水乙醇应随着胡椒酸的溶解程度而慢慢加入直至胡椒酸全部溶解为止.用事先预热好的抽滤装置趁热过滤，将滤液自然冷却放置至室温，有大量的胡椒酸黄色絮状物析出，抽滤、干燥得淡黄色棱状结晶的胡椒酸.

表2 正交试验方案及结果

表3 方差分析结果

2.4 化合物的表征与分析

2.4.1 目标产物的熔点测定

胡椒酸熔点测定结果为228～234.5 ℃.查得胡椒酸的熔点为229～235 ℃，可以初步判断所得产品为胡椒酸，且纯化后的产品纯度较高.

2.4.2 红外光谱分析

胡椒酸的红外光谱如图5 所示，波数为1 672.2 cm-1的吸收峰为共轭羰基伸缩振动，为特征峰，说明产物含有羰基；波数为1 261 cm-1的吸收峰为C—O—C 不对称伸缩振动；波数为1 618.6～1 450 cm-1的吸收峰归于苯环骨架C 伸缩振动，说明胡椒酸骨架的存在；波数为931.3 cm-1的吸收峰为O—H 弯曲振动吸收峰；波数为3 200～2 500 cm-1处为羧基中缔合—OH 伸缩振动吸收峰.

图5 胡椒酸的红外光谱图

3 结论

通过单因素及正交试验确定了胡椒酸的最佳合成工艺条件为：反应用碱为氢氧化钾，反应时间5 h，氢氧化钾乙醇溶液的浓度为15%，胡椒碱与氢氧化钾的料液比为1∶1.2.通过对合成产品的熔点和红外光谱的分析，确定所得产品为胡椒酸，纯度达95%以上，产率达到90%.

［1］沃兴德，崔小强，唐力华.姜黄素对食饵性高血脂症大鼠血浆脂蛋白代谢相关酶活性的影响［J］.中国动脉硬化杂志，2003，11（3）:223-226.

［2］刘凤琴，徐英杰.格根钦治疗高血脂症疗效初步观察［J］.中国药理与临床，1991，7（5）:40-41.

［3］王保伟，田克胜，许根慧.乙醇酸甲酯的合成及应用［J］.天然气化工：C1 化学与化工，2005，30（4）:64-68.

［4］Bradshaw J S，Krakowiak K E，Lindh G C，et al.Synthesis of macrocyclic acetals containing lipophilic substituent［J］.Tetrahedron，1987，43（19）:4271-4276.

［5］谢晶曦，常俊标，王绪明.红外光谱在有机化学和药物化学中的应用［M］.北京：科学出版社，2001：489-498.