肝性脑病的预防与治疗进展

张绪清

肝性脑病是由急、慢性肝功能失代偿所导致的脑功能障碍的总称，轻者表现为性格或行为异常，重者出现意识障碍、甚至昏迷。根据患者有无意识障碍及意识障碍程度，肝性脑病通常分为4期。肝性脑病是反映肝衰竭患者病情严重程度的重要标志之一，而在严重的肝性脑病基础上出现的脑水肿又是导致肝衰竭患者死亡的重要原因。因此，积极预防与治疗肝性脑病是阻止重症肝病患者疾病进展、改善其预后的重要治疗措施之一。

1 肝性脑病的发生机制与主要诱发因素

正常脑功能的维持需要脑组织解剖结构的完整性、充足能量的产生与有效神经信号的传递。在肝性脑病发生时，脑组织的结构完整性、能量产生及神经信号传递等均受到不同程度的损害，然而其损害机制尚未阐明。体内毒性代谢产物（神经毒素）、全身性感染与炎症等可能通过不同途径共同参与中枢神经系统功能障碍的形成。针对肝性脑病的发生机制，先后提出数种假说，如氨中毒假说、假性神经递质学说、支链氨基酸与芳香氨基酸比例失衡假说、γ氨基丁酸（GABA）增多假说、Zieve假说、苯二氮卓受体（BZ）异常假说及血脑屏障异常假说等，但其中任何一种假说都无法解释肝性脑病的确切发生机制。然而，血氨增多在肝性脑病、特别是慢性肝功能失代偿所致的肝性脑病的发生中起重要作用，因此降低血中氨的水平是预防与治疗肝性脑病的重要措施之一。

1.1 高氨血症与肝性脑病的发生机制[1～3]正常人体内氨的生成与清除保持着动态平衡。正常人血氨为10～60 mg/dl(纳氏试剂显色法 )。在肝功能衰竭患者，尤其是肝性脑病患者血氨可显著增加，常远远超过同一患者在无神经症状时的数倍。血氨大于200 mg/dL的患者，常常伴有不同程度的意识障碍，氨中毒可能为主要的发病因素，所以称为氨性肝昏迷。在此种患者，血氨水平随着昏迷加深而进行性增高。失代偿期肝硬化与肝衰竭等重症肝病患者血氨水平升高是由于血液循环中氨的来源增多和清除减少所致。

1.1.1 血氨来源增多 血氨来源主要有以下几种途径：①肠道内的蛋白质通过分解代谢形成氨基酸，其中部分氨基酸经肠道细菌的氨基酸氧化酶分解形成氨（NH3），一部分NH3与H+结合形成NH4+随粪便排出体外，另一部分NH3经过肠粘膜上皮细胞吸收入血；②血中的尿素约25%经胃肠粘膜血管弥散到胃肠腔内，经细菌尿素酶的作用而形成氨，后者再经门静脉重新吸收（尿素的肠肝循环）；③肠粘膜与肾小管上皮细胞中的谷氨酰胺在谷氨酰胺酶（GA）的作用下分解成谷氨酸与NH3，后者通过弥散方式入血；④器官组织细胞中的蛋白质经过分解代谢后产生NH3，其中由肌肉产生的NH3是影响动脉血氨增高的主要因素。导致血氨来源增多的原因主要有：①高蛋白饮食：大量摄入蛋白质必然导致肠道NH3的生成增多，从而引起血NH3升高；②消化道出血：血浆中的蛋白质与红细胞破坏后释放的蛋白质在肠道中聚积，并经肠道细菌的氨基酸氧化酶分解形成NH3，从而导致血NH3升高；③体内分解代谢增强：这个过程可导致内源性产NH3增加，重症肝病患者能量供给不足，蛋白质分解代谢占优势，产NH3相应增加。另外，感染、缺氧等也会导致体内蛋白质分解代谢增强，从而导致内源性产NH3增加。

1.1.2 血NH3清除减少 机体清除血NH3主要通过肝细胞经鸟氨酸循环合成尿素来实现，其他清除血NH3的次要途径有：①肾脏，通过与H+结合形成NH4+（NH3+H+＝NH4+），随尿液排出体外；②肌肉，在谷氨酰胺合成酶（GS）的作用下，NH3与谷氨酸相结合生成谷氨酰胺，从而清除血NH3，血NH3升高能诱导肌肉中GS合成增加，促进谷氨酰胺的生成与血NH3清除，同时须消耗大量的支链氨基酸。导致血氨清除减少的原因主要有：①肝脏功能受损：肝功能下降使清除氨的能力减弱，重症肝病患者存活的肝细胞数量减少，肝细胞广泛损伤变性，肝细胞线粒体摄取氨的能力降低，同时ATP生成减少和储备不足，鸟氨酸循环缺乏能量供应，催化鸟氨酸循环的有关酶如鸟氨酸氨基甲酰转移酶、氨基甲酰磷酸合成酶等活性降低，导致尿素合成减少，清除血氨能力下降；②门静脉高压：后者所致侧枝循环的建立，肠腔内的氨经门-体分流直接进入体循环而不经过鸟氨酸循环；③碱中毒：此时，肾脏排氨减少；④营养不良：营养不良可引起骨骼肌萎缩，氨经肌肉代谢减少。

1.1.3 血NH3增高引起脑病的机制 血NH3可通过下述途径损伤脑功能：①干扰脑的能量代谢：血氨升高能干扰脑、特别是脑干的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度下降，以致脑干网状结构上行激动系统功能发生障碍而陷入昏迷；②对神经细胞膜有抑制作用：高氨干扰神经细胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性，即破坏血脑屏障的功能完整性，又损害膜的复极化作用，从而引起脑病；③对神经递质的影响：高氨可使脑内一些神经递质如乙酰胆碱、GABA、5-羟色胺、谷氨酸等浓度发生变化，干扰神经递质间的平衡，因而导致中枢神经系统的功能紊乱。

1.2 星形神经胶质细胞与肝性脑病[4，5]在肝性脑病时，神经元在形态学上是正常的，但星形神经胶质细胞呈现Alzheimer II型变性，具体表现为细胞核增大，染色质着边，核红显著。星形神经胶质细胞是脑组织中唯一含有谷氨酰胺合成酶的细胞，是脑内氨解毒的主要位点，是血脑屏障（BBB）的重要组成部分。此外，星形神经胶质细胞是一种高度调节细胞，直接与神经元接触，并参与神经介质加工，调节脑内离子环境，向神经元供应物质。近年研究显示，肝性脑病的发生与星形神经胞质细胞肿胀、功能异常有关。在慢性肝病时，肝性脑病的发生主要是由于星形细胞轻度浊肿所致。星形细胞轻度浊肿不会引起颅内压增高的临床表现，但足以启动星形细胞功能发生多形性改变。

1.3 肝性脑病发生的主要诱因[1～3，5]肝性脑病通常分为A、B、C 3种临床类型。A型，即急性肝衰竭相关的肝性脑病，临床表现为短期内出现持续加重的脑功能障碍，是否逆转主要取决于肝功能能否在短期内好转，通常缺乏明确的诱因；B型，即无肝实质细胞损伤的门体分流所致肝性脑病，系人为的外科手术所构建的门体分流所致，高蛋白饮食是其主要诱因；C型，即与肝硬化、门静脉高压或门体分流相关的肝性脑病，主要见于失代偿期肝硬化和慢加急性肝衰竭患者，常见诱因有：①高蛋白饮食；②消化道出血；③感染，特别是腹腔感染、如自发性细菌性腹膜炎；④电解质紊乱与碱中毒，如低钾、低钠、低氯血症；⑤大剂量利尿剂的使用；⑥大量放腹水；⑦应用抑制中枢神经系统功能的药物，如苯二氮卓类药物、巴比妥类、吩噻嗪类及其他镇静类药物；⑧顽固性便秘。

2 肝性脑病的预防与治疗

尽管及时阻止肝功能的进一步恶化和及时改善肝功能是预防和治疗肝性脑病的关键措施，但除肝移植外，目前的内科治疗在阻止肝功能进一步恶化方面的疗效有限，且很难在短时间内实现突破。因此，针对肝性脑病的可能发生机制及其主要诱因采取相应的干预措施，对于及时预防和治疗肝性脑病仍具有重要的价值，也是现实可行的治疗方法。

2.1 预防和治疗肝性脑病的基础措施 及时祛除诱因，减少肠道NH3和毒性代谢产物的生成与吸收，在预防和治疗肝性脑病中起重要作用，目前常用的方法有：①控制饮食中蛋白质、尤其是动物蛋白质的摄入；②保证足够的能量供给；③维持电解质及酸碱平衡；④预防和及时处理消化道出血；⑤预防和控制各种感染；⑥避免使用可能诱发和加重肝性脑病的药物，如苯二氮卓类药物（安定，舒乐安定）、巴比妥类、吩噻嗪类及其他镇静类药物；⑦抑制肠道细菌的过度繁殖；⑧清洁与酸化肠道，保持大便通畅。

2.1.1 营养管理和蛋白质摄入的控制[1～3，5，6]限制食物中蛋白质的过量摄入一直被认为是预防和治疗肝性脑病最重要的基础措施。然而，肝硬化与肝衰竭患者的静止能量消耗（resting energy expenditure，REE）增加，肝内糖元的合成与贮备减少，脂肪和蛋白质的分解代谢增强，机体处于负氮平衡状态。虽然限制食物中蛋白质的摄入可以减少肠道NH3的生成与吸收，有助于预防和治疗肝性脑病，但长时间限制蛋白质的摄入，机体长期处于负氮平衡状态必然导致营养不良，容易引起病情的加重和预后更加恶化。另一方面，通过食物适量摄入蛋白质，使机体处于正氮平衡状态，有助于促进肝细胞再生，并增加肌肉清除血NH3的能力，对预防和治疗肝性脑病是有益的。另外，保证足够的能量供给有助于降低机体蛋白质分谢代谢，减少内源性NH3的生成，并避免骨骼肌萎缩，从而有助于骨骼和肌肉清除血NH3，对预防和治疗肝性脑病也是有益的。因此，合理的营养管理在预防和治疗肝性脑病中起重要作用。2013年肝性脑病与氮代谢国际会议（The International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism，ISHEN）专家共识认为，肝硬化伴有肝性脑病患者每天需要的热量为25～40千卡/千克体重，需要摄入的食物蛋白质为1.0～1.5克/千克体重，以植物蛋白质和奶类蛋白质为主，每天至少摄入25～45 g植物纤维，另应适当补充微量元素锌（醋酸锌220 mg口服，2次/d）和多种维生素。

2.1.2 清洁和酸化肠道，保持大便通畅 诱发肝性脑病的NH3与毒性物质主要在肠道产生，并吸收入血，及时清洁和酸化肠道、保持大便通畅是预防和治疗肝性脑病的重要有效措施之一。常用的方法有：①乳果糖（10～30 ml口服，2～3次 /d）或拉克替醇（5～10 g口服，2～3次/d），以便保证每日排出2～4次稀软便；②保留灌肠，可用300 ml乳果糖或100 g拉克替醇加入1000 ml水中，抬高患者臀部，经肛门灌入结肠内（尽可能让更多的液体流入右侧结肠），保留至少1 h后排出；③一次性口服20%甘露醇注射液150～250 ml，主要适用于便秘或口服乳果糖与拉克替醇无效的患者，1 w内可重复使用2～3次；④生大黄（50～100 g），泡水口服。

2.1.3 抑制肠道细菌的过度繁殖[7，8]口服不经肠道吸收的抗菌药物，抑制肠道细菌的过度繁殖，从而减少肠道NH3的产生与吸收也是预防和治疗肝性脑病的重要有效措施之一。大量循证医学证据表明，长期（15～90 d）口服利福昔明（400 mg，3次 /d）能有效预防和治疗肝性脑病，且无明显的毒副作用。另外，口服新霉素、甲硝唑、巴龙菌素、万古霉素也能有效预防和治疗肝性脑病，但有一定的毒副作用。

2.1.4 维持电解质及酸碱平衡 及时纠正低钾、低钠和低氯血症及碱中毒也是预防和治疗肝性脑病的重要有效措施之一。

2.1.5 镇静剂的使用 对于肝硬化和肝衰竭患者，应尽量避免使用苯二氮卓类药物（安定、舒乐安定）、巴比妥类、吩噻嗪类等有可能诱发或加重肝性脑病的药物。然而，对于明显烦躁、且用其他方法无法控制的肝性脑病患者，仍可选用苯二氮卓类药物（安定）进行镇静治疗。

2.2 盐酸精氨酸和L-鸟氨酸-L-门冬氨酸

2.2.1 盐酸精氨酸 该药是目前临床上用于治疗肝性脑病的常用药物，用法为20 g加入250 ml葡萄糖注射液中静脉滴注，1～2次/d。精氨酸一方面可通过参与鸟氨酸循环，促进尿素合成，间接参与血NH3的清除；另一方面，在碱中毒时应用，可促进血NH3从肾脏排出，对于失代偿期肝硬化基础上出现的肝性脑病（C型肝性脑病）有较好的治疗作用，但对急性肝衰竭所致肝性脑病（A型肝性脑病）的治疗效果较差。

2.2.2 L-鸟氨酸-L-门冬氨酸[9]L-鸟氨酸-L-门冬氨酸在体内分解成鸟氨酸和天门冬氨酸，鸟氨酸作为底物参与尿素合成的鸟氨酸循环，从而促进血NH3的清除；门冬氨酸能刺激转氨酶反应，导致草酸乙酸和丙氨酸形成增加，促进血NH3清除。另外，鸟氨酸能刺激外周（骨骼肌）谷氨酰胺合成酶合成，有利于NH3在外周组织、尤其在骨骼肌中被清除，从而降低血NH3水平。国外研究表明，L-鸟氨酸-L-门冬氨酸能显著降低肝硬化患者血NH3水平，并显著改善神经精神症状。Roset et al报告L-鸟氨酸-L-门冬氨酸能显著降低急性肝衰竭大鼠血浆和脑脊液NH3水平，延缓动物发生肝性脑病的时间，减轻脑水肿。对于1～2期肝性脑病，每日给予20～40 g；对于3～4期肝性脑病，每日给予100～150 g，稀释后静脉滴注，待意识改善后减量。另有学者报告，口服L-鸟氨酸-L-门冬氨酸（5 g，3次/d）能有效预防肝硬化患者发生肝性脑病。

2.3 纳洛酮与L-肉毒碱

2.3.1 纳洛酮[10]在中枢神经系统中安酪酸/苯二氮卓受体复合体和β-内啡肽等物质增多可能是诱发肝性脑病的重要原因。纳络酮为特异性阿片受体拮抗剂，能有效拮抗或消除过多的阿片样肽对中枢神经的抑制作用，且易透过血脑屏障，代谢快，作用持续45～90 min。经临床应用证明纳络酮可促使肝性脑病患者苏醒，可作为治疗肝性脑病的有效药物。用法：纳络酮注射液0.8～1 mg静脉推注，1次/2 h。若肝性脑病很快进入IV期，可改为1次/h，维持2 d。

2.3.2 L-肉毒碱[11]L-肉毒碱是蛋氨酸和（或）赖氨酸的降解产物，通过转运短链脂肪酸跨越线粒体膜，增加线粒体三磷酸腺苷水平，促进氨代谢，延缓肝性脑病进展。Jiang et al进行的Meta分析显示，口服L-肉毒碱（3 g，2次/d）能显著降低肝硬化肝性脑病患者血NH3水平，对于预防和治疗肝性脑病有较好的疗效。

另外，支链氨基酸、多巴胺受体激动剂溴隐亭、BZ受体拮抗剂氟马西尼（flumazenil）及中药制剂醒脑静等可用于治疗肝性脑病，但疗效有待进一步评估[12～18]。

总之，肝性脑病发生机制十分复杂，至今尚未阐明，其诱发因素众多。针对诱发肝性脑病发生的各个环节采取预防和治疗措施在理论上均应有一定的治疗效果。目前的临床研究显示，基于“氨中毒”假说所采取的干预措施对肝硬化基础上发生的肝性脑病（C型肝性脑病）有较好的预防和治疗作用[19～22]。

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