肝衰竭并发肝肾综合征临床诊治进展

李谨革 综述，聂青和 审校

肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是无肾脏原发病变的重症肝病患者发生的一种进行性、功能性肾损伤[1]，其特征性的病理学改变是肾脏血管强烈收缩导致的肾小球滤过率（GFR）下降，而其他内脏小血管明显扩张，致使全身血管阻力和动脉压下降[2]。HRS是肝衰竭、失代偿期肝硬化和肝癌晚期等重症肝病患者常见的严重并发症之一，发生率高达80%。一旦并发HRS，则病情发展迅速，生存率极低，是导致重症肝病患者死亡的最常见的原因之一。

1 HRS发生的危险因素

HRS的发生与腹水及全身血流动力学障碍的严重程度有直接的关系[3]。大量腹水、严重钠水潴留、细菌感染（如自发性细菌性腹膜炎、消化道出血、大量放腹水而未补充血容量、大手术、高黄疸等）容易发生肝肾综合征[4]。此外，稀释性低钠血症、动脉压低、血浆肾素活性和去甲肾上腺素水平高等也是HRS发生的重要危险因素。

2 诊断、鉴别诊断与临床分型

2.1 诊断标准 2005年在美国肝病年会（ASSLD）上国际腹水俱乐部（IAC）对HRS的诊断标准进行了修改，其诊断标准如下：（1）肝硬化并发腹水；（2）血肌酐升高超过133μmol/L（1.5 mg/dL）；（3）停用利尿剂和用白蛋白扩容2 d以上，血肌酐无改善（未降至133μmol/L以下）。白蛋白推荐剂量为1 g·kg-1·d-1，最大剂量为 100 g/d；（4）排除休克；（5）近期或目前未使用肾功能损害的药物；（6）排除肾脏器质性病变，如蛋白尿>500 mg/d，高倍视野下血尿>50个红细胞和（或）肾脏超声显示异常[5]。

2.2 鉴别诊断 HRS的诊断是一种临床排除性诊断，缺乏特异性临床表现及实验室检查[6]。早期多有黄疸、腹水、低蛋白血症、稀释性低钠血症等临床表现。但当肝衰竭等重症肝病患者发生少尿，尿钠浓度<10 mmol/L，扩容后肾功能无明显改善，应高度警惕HRS，并与原发性肾病、急性肾小管坏死（ATN）、肾前性氮质血症等非功能型肾损害疾病进行鉴别（表1）。

2.3 临床分型 根据病程及临床表现的不同，通常将HRS分为两种类型，即：I型HRS（缓进型）:以快速进行性肾功能损害为特征，常在2 w内血肌酐水平较基线增长超过100%，达到226μmol/L（2.5 mg/dl）。此型常伴有肝功能和循环功能同时恶化，病死率很高,平均生存期为2 w，8 w生存率仅50%，肝移植是唯一有效的治疗方法[9]；II型HRS（渐进型）：发病较缓，血肌酐133～226μmol/L，以顽固性腹水为其突出表现，平均生存期为4～6 m，病死率较I型HRS低，而透析疗法可显著延长生存时间[10]。

表1 肝衰竭并发HRS的鉴别诊断

3 临床实践

3.1 一般处理

3.1.1 一般支持治疗 注意休息和饮食调节。为了降低患者血氨浓度，减轻氮质血症，加速机体组织蛋白分解速度，尽可能食用高糖、高热量和低蛋白饮食。肝性昏迷患者在给予导泻剂，清洁灌肠，清除肠道含氮物质的同时，关键应当严格限制蛋白摄入[11]。积极治疗上消化道出血等肝脏原发病及并发症，合理控制血压，扩充血容量，维持水、电解质和酸碱平衡，避免大量放腹水和过度利尿，慎用或禁用肾毒性药物，以减轻继发性肝肾损害。

3.1.2 正确选择抗生素 肝衰竭并发肝肾综合征患者机体免疫力下降且多有腹水表现，对外界病原微生物的抵抗力弱，且腹水又为细菌的繁殖提供了良好的培养基，极易引起细菌性腹膜炎，造成肠道内细菌异常繁殖，产生肠源性内毒素血症。因此，控制病程进展的关键是早期诊断，及时正确地选用抗生素[12]。尽管抗生素有抗感染的疗效，但因细菌溶解而导致内毒素的大量释放，引发病情恶化。因此，应选择杀菌效果好且肾毒性小的抗生素。

3.2 药物治疗[13]

2010年欧洲肝病学会制订的《肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎及肝肾综合征诊疗指南》中指出，特利加压素联合白蛋白作为I型HRS的一线药物[14]。其他药物治疗措施包括去甲肾上腺素、米多君及奥曲肽与白蛋白的联合等。

3.2.1 特利加压素联合白蛋白 特利加压素是临床应用最为广泛、疗效最好的血管加压素类似物。其选择性收缩胃肠道毛细血管，而不收缩肾脏血管，在增加体循环阻力的同时降低了血浆肾素浓度，血管紧张素II的产生减少，GRF显著增加。白蛋白可升高血浆胶体渗透压，扩充血容量，减轻组织水肿，是扩容制剂的首选。

欧洲肝病学会于2010年提出了肝肾综合征的新型诊疗方案，并将特利加压素联合白蛋白作为I型HRS的一线治疗。Piano S et al[15]报道了3例I型HRS复发患者，连续应用特利加压素联合白蛋白治疗44～45 d，两个月后3例患者同时接受肝移植术，术后继续用药。结果表明经肝移植后随访六个月，患者的一般情况明显优于未使用特利加压素联合白蛋白治疗的患者，且术后不需要进行连续性肾脏替代（CRRT）治疗，未出现慢性肾脏病等并发症。Gluud LL et al[16]发表的一项临床荟萃分析明确表明，特利加压素联合白蛋白对逆转HRS的疗效明显优于单独应用白蛋白。这种治疗改善了肾功能，提高了肾小球滤过率。因此，特利加压素联合白蛋白不仅是有效的“桥梁”用药，也可提高患者肝移植后的长期生存率。用法：起始剂量为特利加压素1 mg，1次/4～6 h。如果治疗3 d后，血肌酐下降程度未达到原水平的25%,则逐步加量至2 mg/4～6 h，直至血肌酐下降至1.5 mg/dL（133 μmol/L）。通常维持在 1～1.2 mg/dL（88～106μmol/L）。若血肌酐下降至1.5 mg/dL（133μmol/L），称为完全反应，血肌酐未下降至1.5 mg/dL（133μmol/L），称为部分反应。只有部分反应的患者，应在用药14 d内停用[14]。给予白蛋白1 g.kg-1.d-1静脉输注，第二天以后，给予40 g/d静脉输注，最高剂量达100 g/d。过度扩容会出现静脉曲张破裂出血、肺水肿等并发症。因此，在扩容应用白蛋白输注过程中应密切观察患者生命体征的变化[17]。

3.2.2 去甲肾上腺素（NA）[18]α-肾上腺素受体激动剂具有强烈的收缩动、静脉的作用，可收缩内脏血管，增加肾脏灌注，提高GRF。单独应用该药对改善I型HRS症状并无显著作用，临床上多联合白蛋白及利尿剂。其优势在于口服方便，价格低廉。缺点是去甲肾上腺素过量可增加心律失常发生的风险。在临床实践中，特利加压素的价格昂贵且副作用严重，临床应用受限，去甲肾上腺素成为其替代用药。用法：起始剂量0.5 mg/h持续静脉滴注。根据平均动脉压（MAP）和尿量的变化调整用量，最大剂量可达3.0 mg/h。

3.2.3 盐酸米多君（Midodrine）[19]该药为选择性α-肾上腺素受体激动剂，主要通过收缩小动脉和静脉容量血管，增加外周血管阻力，使收缩压和舒张压均升高，广泛用于继发性低血压及体位性低血压，同时增加肾脏血流量，改善肾功能。大量研究证明，单用盐酸米多君对HRS治疗无效，需联合奥曲肽和白蛋白。盐酸米多君多为口服制剂，可完全吸收，生物利用度高。起始剂量为7.5 mg口服，3次/d，根据病情酌情加量。

3.2.4 奥曲肽（Octreotide）是一种长效生长抑素类似物，作用于内脏血管平滑肌,通过减少肝、胃、肠道等脏器的血流，增加肾脏的血流量，使内脏血流重新分布，最终改善了肾功能。单用奥曲肽无显著疗效。王建军等[20]报道应用奥曲肽联合白蛋白治疗HRS患者，观察发现奥曲肽联合白蛋白在短期可有效增加患者尿量，改善肾功能，对长期生存率尚需进一步研究。而Tavakkoli H et al[21]报道去甲肾上腺素联合白蛋白与奥曲肽联合米多君和白蛋白治疗比，证明两种方法对HRS的逆转均有效。奥曲肽的起始剂量为100μg皮下注射,3次/d；目前临床上将奥曲肽0.3 mg加入5%葡萄糖溶液50 ml中持续静脉泵入，8 h泵完，再另取药维持，联合输入白蛋白10 g/d。

3.2.5 其他血管收缩剂 内皮素-1（ET-1）受体拮抗剂具有强烈的内源性血管收缩作用[22]。ET-1有ET-A型和ET-B型两种受体,ET-1通过与两种受体结合，使肾脏血管收缩，引起HRS。内皮素-1受体拮抗剂则通过抑制ET-1而发挥作用。Wong F et al[23]发现在II型HRS治疗中，应用内皮素-1受体拮抗剂可引起肾功能恶化。目前对内皮素-1受体拮抗剂的研究缺乏大样本病例的分析总结，仍需继续研究以确定疗效。N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）具有很强的抗氧化能力，能清除自由基。已有动物实验研究证明，NAC可以通过降低氧化应激反应，减轻肝脏损伤，尤其对改善肝纤维化有一定的疗效[24]。NAC还可以改善肾功能，减轻早期HRS患者症状。目前NAC已被作为抗氧化剂应用于肝移植的治疗，持续应用NAC可提高肝移植的成功率及术后生存率[25]。 3.2.6 前列地尔[13]是一种高生物活性物质的前列地尔脂微球载体制剂（LipoPGE1），其特点是将前列地尔封入脂微球中，利用屏障保护作用,抑制其在肺内的灭活,并将其转运至病变部位，发挥其靶向作用。前列地尔可选择性地扩张肾血管,增加肾灌注量，改善肾功能。前列地尔可克服传统前列腺素E（PGE）1制剂的副作用大、局部作用浓度低的缺点。在HRS的早期得到了较为广泛的使用。然而，前列地尔只可改善短期生存率，为肝移植做好准备工作，肝移植仍是目前HRS最有效的治疗。

3.2.7 多巴胺 曾主要用于II型HRS的治疗。小剂量多巴胺通过刺激多巴胺受体，使肾动脉扩张，肾血流量增加，但不能改善肾小球滤过率功能。多巴胺仅仅适用于无HRS的肝硬化腹水患者，对HRS患者疗效尚未明确，尚须临床研究及大量样本试验进行证实[26]。

3.3 新技术新方法

3.3.1 肝移植或肝肾联合移植 迄今为止，肝移植是彻底治愈HRS的唯一方法。肝衰竭伴HRS患者未能及时行肝移植术，则病程短，病死率极高，预后极差。因此，所有HRS患者一经确诊，应立即评估肝移植的可能性，并应优先接受供肝[27]。然而，在临床实践中肝移植受到以下因素的限制：①供体肝源不足；②手术风险高；③手术费用昂贵，还有其他不可预知的风险。术前多应用血管收缩剂联合白蛋白、CRRT、分子吸附再循环系统（MARS）、经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）等方法改善全身状况及肾功能，不仅为肝移植做好准备工作，而且可以提高术后生存率。肝肾联合移植也可作为治疗HRS的方法[28]。肝肾联合移植的受者包括:①终末期肾脏疾病患者并发肝硬化，伴有门静脉高压的症状，或者肝静脉楔压梯度>10 mmHg；②终末期肝脏疾病患者并发慢性肾脏病，并且GFR<30 ml/min；③终末期肝病患者并发急性肾损伤（包括HRS），血肌酐>176.8μmol/L，维持性透析时间>8 w；④终末期肝脏疾病患者并发慢性肾脏病，肾穿刺病理学检查显示>30%肾小球硬化，或>30%纤维化[29]。

3.3.2 CRRT技术[30]CRRT具有清除体内过多的水分、血液中的毒素以及维持水电解质、酸碱平衡的作用。与传统血液透析法（HD）相比，此类方法显著优点是在不诱发机体出现低血压的情况下保持体液负平衡，尤其适用于严重全身性水肿的患者，最重要的是，CRRT治疗可以清除如IL-6、TNF等炎性细胞因子，控制炎症反应。Sourianarayanane A et al[31]做了一项回顾性队列研究，将研究对象分为接受CRRT治疗和未接受CRRT治疗两组，而两组病人均为接受肝移植。结果显示，无论接受CRRT治疗与否，患者的生存率尚未出现明显差异。因此，CRRT只是起到血液净化作用，对HRS患者生存率的提高尚未有明确的定论。MARS是一种经改良后的HD，新增的白蛋白循环系统的透析液中含有白蛋白与活性碳阴离子交换柱，共同发挥清除非水溶性毒素、水溶性毒素及体内过多水分的作用，通过降低血氨、胆红素、乳酸、芳香族氨基酸等，缓解肝性脑病、降低因脑水肿引起的病死率[32]。MARS技术仅提高HRS患者短期生存率，且费用昂贵，临床应用未广泛开展。所以，无论是CRRT还是MARS，与血管收缩剂联合白蛋白作用相同，都只是作为肝移植的一种过渡性支持治疗。

3.3.3 TIPS TIPS是外科手术方法之一，应用介入放射技术在门静脉与肝内静脉之间建立门体分流通道，该通道可降低门脉压力，改善内脏血管扩张，对肾功能的恢复也有肯定的疗效[33]。适应证为患者一般状况良好伴Child-Pugh评分<12分，也是接受肝移植前延长生存时间的替代措施。但TIPS的缺点在于可诱发肝性脑病、肝窦血流减少并发栓塞或再狭窄、术后一过性肾功能损伤等严重并发症,故临床选择时应权衡利弊[34]。

总之，临床上需对HRS的早期表现提高警惕，肝衰竭等重症肝病患者突然出现尿量显著减少并伴血清肌酐水平升高，预示HRS早期征象的发生，临床医师须做出及时诊断并进行相应的处理[35]。在治疗方面，血管收缩剂联合白蛋白、TIPS、CRRT、MARS等虽可暂时改善肾功能，但临床收效甚微，如不能及时接受肝移植，患着病死率达80%～100%。作者体会是，就HRS而言，临床上“防重于治”。

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