1892例肝衰竭患者并发症及死亡原因分析

张 野，聂青和

肝衰竭是在多种致病因素作用下，肝细胞缺血、缺氧性坏死和凋亡、肝脏发生大块坏死或者亚大块坏死所致的肝功能衰竭的一种综合征，病情重，并发症多，病死率高。肝衰竭的并发症主要包括肝性脑病、肝肾综合征、脑水肿、感染和出血等[1]。2005年，美国肝病学会发布了对急性肝衰竭的处理意见[2]，2006年我国

颁布了第一部《肝衰竭诊疗指南》[3]，2012年又对该指南进行了更新，发布了《肝衰竭诊治指南（2012年版）》[4]，对病因、诊断和治疗进行了详细的阐述，逐步规范了肝衰竭的临床诊断与治疗。但遗憾的是，目前临床上有关肝衰竭的治疗仍无突破性进展，原发疾病及各类并发症导致肝衰竭患者的病死率仍高达70%以上[5]。为此，本文回顾性分析和总结了我院收治的肝衰竭患者的并发症及死亡原因，旨在指导临床及早发现相关并发症，积极治疗，以提高肝衰竭患者的生存率。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2003年7月～2013年7月我院收治的肝衰竭患者。所有患者的诊断标准均参照2006年《肝衰竭诊疗指南》中急性肝衰竭（acute liver failure,ALF）、亚急性肝衰竭（subacute liver failure,SALF）、慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）和慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLF）的临床诊断标准进行相应分型。病毒性肝炎的诊断符合2000年西安第十次全国病毒性肝炎和肝病会议标准，酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎和药物性肝病的诊断均符合各自的诊断标准。排除原发性肝癌患者。

1.2 检测 采用实时荧光定量PCR法检测血清HBV DNA（中山大学达安基因股份有限公司）；采用ELISA法检测血清肝炎病毒标志物（上海科华生物工程股份有限公司）；采用日本奥林巴斯全自动生化分析仪检测肝功能（英国朗道公司）。

1.3 研究方法 采用回顾性调查方法，对患者病历资料进行整理。按照国际疾病分类编码（ICD-10）对所选时段住院患者的病案首页进行检索。根据检索结果，由专人仔细阅读病案首页及电子病历，记录符合纳入诊断标准的患者病案编码，人工调取患者原始病历并摘录一下信息：年龄、性别、病因、出院诊断、并发症、转归。病情转归以出院或在院死亡为截止点，判定标准：1）临床治愈：症状、体征基本消失或明显好转，肝功能正常或轻微异常（ALT≤2倍正常上限或血清总胆红素≤17.1μmol/L）；2）临床基本治愈：症状、体征基本消失或明显好转，肝功能正常或轻微异常（ALT波动在正常值上限2倍左右或血清总胆红素≤34.2 μmol/L）；3）临床好转：症状体征有所好转，肝功能明显好转（ALT及血清总胆红素较原水平下降50%以上），且无明显波动者。其余判定为无效或死亡。肝性脑病、肝肾综合征的诊断标准均符合指南要求。对迅速出现昏迷的患者，行CT或MRI检查，作出并发脑水肿的诊断。对病重、病危出院患者进行电话随访，以确定患者的生存情况。对无法联系到本人者，则采用信访、走访或与患者所在地公安户籍部门联系等办法确定患者的生存情况。随访截止至2013年6月30日。

1.4 统计学分析 应用SPSS17.0软件对数据进行统计学分析，采用卡方检验比较不同组间并发症发生率的差异，P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 本组共纳入1892例患者，男性1206例（63.74%），女性686例（36.26%）；平均年龄（48.9±11.3）岁。

2.2 引发肝衰竭的病因分析 在1892例中，由嗜肝病毒导致的肝衰竭1567例（82.8%），其中由HBV感染引发的肝衰竭1319例（69.7%），HCV感染34例（1.8%），HEV感染102例（5.4%），HAV感染4例（0.2%），HBV与HCV合并感染46例（2.4%)，HBV与HEV合并感染46例（2.4%），微小病毒B19感染16例（0.8%），巨细胞病毒感染6例（0.3%），不明原因病例107例（5.7%），药物及肝脏毒性物质引发的肝衰竭102例（5.4%），酒精引发的肝衰竭89例（4.7%），自身免疫性肝炎导致的肝衰竭16例（0.8%），妊娠急性脂肪肝导致的肝衰竭11例（0.6%）。由此可见，由HBV和HCV感染引发的肝衰竭病例数呈下降趋势，反之，药物及重型酒精性肝炎肝衰竭病例数呈上升趋势。

2.3 肝衰竭并发症情况 在1892例患者中，1543例（81.6%）患者发生了肝衰竭相关的并发症。其中，1321例（69.8%）患者发生感染，在血液或尿、粪、痰、腹水中培养出致病菌者552例（41.8%），未明确感染源、仅根据患者血常规及影像学等检查诊断为并发感染的患者有769例（58.2%）。288例（18.7%）患者发生两种并发症，163例（10.6%）患者发生3种及3种以上并发症。不同类型的肝衰竭患者发生并发症的比例不同，其中急性肝衰竭患者在肝性脑病、肝肾综合征和脑水肿的发生率方面较其它几型肝衰竭明显升高（P<0.05），而感染和出血的发生率在几型患者之间无统计学差异（表1）。

2.4 肝衰竭并发症与相关死亡原因分析 在肝衰竭发生并发症的患者中，49例（2.6%）发生脑水肿，患者全部死亡；291例（90.7%）发生肝肾综合征的患者死亡；在1092例发生一种并发症的患者中死亡678例（62.1%），在288例发生两种并发症的患者中死亡226例（78.5%），在163例发生3种及3种以上并发症的患者中死亡160例（98.2%）。

表1 不同类型肝衰竭患者相关并发症（%）的发生情况

3 讨论

肝病是我国的常见病、多发病，肝衰竭作为以凝血机制障碍、黄疸等为主要表现的严重肝脏损害症候群严重威胁着人民的生命健康。内科治疗患者的生存率仅为20%～40%[6]，行肝移植手术后1～3 a生存率为50%～75%[7]。本组资料调查了近10年来我院收治住院的1892例肝衰竭患者，来源于我国13个省（自治区），在一定程度上可以反映我国中西部地区肝衰竭患者的病因和并发症等特点。总体来看，我院过去10年肝衰竭患者的年就诊量基本在160例至190例之间，就诊科室以感染病科为主，其次为消化内科、普通外科、重症监护室。从病因的角度分析，我国肝衰竭的病因与其他国家或地区存在显著性差异。在欧美国家，药物性肝损害是导致重型肝炎肝衰竭的首要病因，肝炎病毒感染只占少部分[8]。在我国，嗜肝病毒感染仍是导致肝衰竭的主要病因[3，4]。本研究数据表明，仍有超过80%肝衰竭是由于嗜肝病毒感染引发的，但从分年度数据观察，因HBV和HCV感染引发的肝衰竭病例数逐年下降，而药物及酒精性肝衰竭呈逐年上升趋势。这可能与核苷类似物和干扰素等抗病毒药物的问世和合理应用，以及人民的生活水平和生活习惯改变等原因有关。

肝衰竭患者极易发生感染、出血、肝性脑病、肝肾综合征，甚至多脏器功能衰竭等并发症，且并发症的发生与患者的病死率密切相关。因此，积极预防及治疗并发症是十分重要的[9]。本研究数据表明，感染是肝衰竭患者最常见的并发症。在1892例患者中，近70%肝衰竭患者发生了感染。虽然在不同类型肝衰竭患者之间感染的发生率无统计学差异，但由于急性和亚急性肝衰竭的病程较短，病情危重，可能在未发生感染之前患者已死亡。感染的发生可能与重型肝炎肝衰竭患者的病情轻重、年龄、住院时间长短、机体免疫力强弱、使用抗生素的种类等均有关系。另外，有研究发现，细菌易位和细菌数量的增多是肝衰竭患者内源性感染的主要原因[10]。同时，肝衰竭继发感染的部位繁多，腹腔、消化道、呼吸道、泌尿道等均可能发生感染，甚至可引发败血症，可加重肝脏功能损害[11]。因此，对于肝衰竭患者应该尽快尽早采取综合措施，预防继发感染的发生。对于怀疑或明确发生继发感染的肝衰竭患者，需尽早及时开始治疗，采取综合治疗措施，加强医务人员对继发感染的重视，严格执行无菌操作和手卫生，加强对患者支持治疗，增强患者抵抗力，合理应用抗生素，严格掌握用药和停药的指征、剂量和疗程，尽可能选择针对性强的抗生素治疗，提高对继发感染的治疗水平，维持机体内环境稳态，防止感染扩散[12]。

本研究还发现，肝衰竭患者发生脑水肿者全部死亡，超过90%发生肝肾综合征的患者死亡。在病死率最高的急性肝衰竭患者中，脑水肿、肝肾综合征的发病率明显高于其他几型肝衰竭。因此，脑水肿和肝肾综合征是肝衰竭最严重的并发症。脑水肿导致的脑疝是导致患者死亡的直接原因，而低氧血症和内毒素血症是导致脑缺氧、水肿的重要原因。既往有研究发现，I、II期肝性脑病患者很少出现脑水肿，而III、IV期肝性脑病患者脑水肿的发生率呈明显上升趋势，最高可达75%以上[13]。急性肝衰竭引发的脑水肿是以星形胶质细胞肿胀为特征的细胞性水肿。目前的研究认为，血氨水平升高、谷氨酰胺积聚、线粒体功能改变、氧化应激反应、血脑屏障变化及内毒素和炎性细胞因子等多种因素均参与了肝衰竭导致的脑水肿的发生过程[14，15]，而对于急性肝衰竭并发脑水肿的临床救治方面却没有里程碑式的进展，目前仍以ICU监护、低温疗法、降低血氨、抗炎治疗及人工肝支持疗法为主[15]，但急性肝衰竭并发脑水肿的病死率仍居高不下，与原发疾病和并发症的严重程度均有明显的相关性。肝肾综合征主要由于机体承受缺血缺氧损伤及严重的内毒素血症打击引发[16，17]。既往的观点认为，肝肾综合征主要因内脏动脉血管扩张，导致外周血管阻力下降和低血压，进而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及交感神经系统，导致肾脏血管收缩，肾小球滤过率减低。近年来的研究对此有所补充，并且提出了一些新的观点，认为内脏循环动脉血管扩张与肾脏血管收缩[18]以及血流动力学异常的影响[19]在急性肝衰竭所致的肝肾综合征中发挥了重要的作用。更为重要是，从脑水肿和肝肾综合征的病理生理学基础来看，两者都可能与继发感染相关。在肝衰竭时，肝脏解毒能力降低，导致内毒素以及细胞因子大量进入体循环，引起全身炎症反应综合征和脓毒症，最终可导致多脏器功能衰竭，诱发脑水肿和肝肾综合征的发生[20]。目前，对脑水肿和肝肾综合征的治疗仍缺乏较好的方法。因此，预防肝衰竭患者发生脑水肿和肝肾综合征极为重要，包括有效预防和治疗感染、出血及纠正电解质紊乱和酸碱平衡、稳定机体内环境等。本研究还发现，肝衰竭患者的并发症多少与患者病死率相关，并发症越多，病死率越高，反之亦然。在发生3种或3种以上并发症的患者中，患者的病死率高达98.2%，这可能与多种并发症之间相互影响、相互促进，导致并发症重叠发生，甚至发生多脏器功能衰竭有关。

总之，目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段，肝衰竭的并发症亦多样复杂，在临床工作中应坚持早期诊断、早期治疗，针对不同病因采取相应的综合治疗措施，对重要的临床指标进行动态检测[21]，才能有利于尽早采取措施减少并发症的发生，延缓病情发展，为肝细胞再生争取时间，最终为病情的恢复创造条件。

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