男性慢性乙型肝炎患者肝细胞脂肪变危险因素分析*

张鹏飞，阿丽亚·热哈提，范晓棠，希尔娜依·阿不都黑力力，董 平，祝 达，石绣江，陈 兰，何方平

随着肥胖、代谢综合征及其相关脂肪肝发病率的不断增高，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）合并肝脂肪变愈来愈常见[1]。目前研究多分别针对CHB或非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH），而对CHB合并肝脂肪变的情况则研究较少。本文分析了209例初治的男性CHB患者肝组织学炎症、纤维化和脂肪变的特点，结合临床资料探讨了影响肝组织脂肪变的危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 自2010年3月～2013年3月在我院就诊的初治的男性CHB患者209例，平均年龄（38.1±8.4）岁。其中合并肝细胞脂肪变者121例，平均年龄（38.5±8.0）岁；单纯 CHB 88例，平均年龄（37.55±8.8）岁。所有病例诊断均符合2010年修订的《慢性乙型肝炎防治指南》[2]，并根据指南，将患者分为轻度肝炎、中度肝炎、重度肝炎及肝硬化4个组。剔除合并丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、丁型肝炎病毒感染以及酒精性、自身免疫性肝病和药物性肝损伤。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）的诊断标准参照2010年中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[3]。

1.2 临床资料收集 测量受试者身高、体质量和血压，计算体质量指数（BMI）=体质量（千克）/身高（米）2。记录年龄、民族、饮酒史和糖尿病史。

1.3 相关实验室指标 采用ELISA法检测血清乙型肝炎病毒标志物（上海科华生物工程股份有限公司）；采用荧光定量PCR法测定HBV DNA（深圳匹基生物工程有限公司）；采用全自动生化分析仪检测甘油三酯、低密度脂蛋白、尿酸、空腹血糖、餐后2小时血糖等血生化指标（美国Beckman公司）。

1.4 诊断标准 采用卫生部《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》推荐的标准判断身体指标[4]。高甘油三酯血症≧1.7 mmol/L，高尿酸（男性）≧420 μmol/L，低密度脂蛋白≧3.1 mmol/L。血糖异常诊断标准符合1997年美国糖尿病学会（ADA）提出的诊断标准[5]。酒精因素的影响分为从不饮酒和饮酒，但未达〉20 g/d的标准。将病毒载量≧1×103copies/ml定为高病毒载量组，<1×103copies/ml分为低病毒载量组。

1.5 肝组织学检查 采用Maxcore一次性16 G全自动活组织检查针（美国巴德公司）行经皮肝穿刺。肝组织经10%甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，连续切片，厚约4μm，常规行HE、网状纤维及Masson染色。参照2010年中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合制定的慢性乙型肝炎防治指南的标准[2]进行肝组织炎性活动度和纤维化程度评分。根据中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》标准判定肝细胞脂肪变性程度[3]。

2 结果

2.1 一般情况 在209例男性CHB患者中，血糖异常者22例（10.53%）；HBeAg阳性者123例（58.85%）；高病毒载量者144例（68.9%），低病毒载量者65例（31.1%）；肝活检无脂肪变者88例（42.11%）；饮酒者116例（55.5%）。

2.2 男性CHB合并脂肪变与单纯CHB患者相关指标的比较 在209例男性CHB患者中，有肝脂肪变者121例，无脂肪变者88例。两组在年龄、病毒载量的高低、合并饮酒及HBeAg阳性等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05，表1、2）。两组尿酸、低密度脂蛋白、甘油三酯比较，差异具有统计学意义（P<0.05，表2）。两组在肝细胞炎症及纤维化程度上的差异具有统计学意义（P<0.05），合并脂肪变组较CHB组具有更重的体质量和更高的血糖，两组BMI比较也有统计学差异（P<0.05，表1）。

2.3 影响CHB患者肝组织脂肪变的危险因素 以是否存在脂肪变为因变量（无脂肪变赋值0，有脂肪变赋值1），以可能的影响因素（包括血糖异常、饮酒、肥胖及超重、病毒载量、低密度脂蛋白）为自变量，进行二元Logistic回归（引入和剔除标准分别为0.10和0.15），最后进入回归模型的变量是肥胖和超重（P<0.05，OR=3.0）及低密度脂蛋白（P<0.05，OR=3.6），见表3。

表1 CHB合并脂肪变与CHB患者临床资料和肝组织学比较

表2 CHB合并肝脂肪变与CHB患者年龄和血生化指标（±s）的比较

表2 CHB合并肝脂肪变与CHB患者年龄和血生化指标（±s）的比较

①P＜0.05

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2.4 肝细胞脂肪变与疾病严重程度的相关性分析 经Spearman等级相关性分析，发现肝细胞脂肪变与疾病严重程度呈负相关（r=-0.2，P=0.001）。

表3 影响男性CHB患者肝组织脂肪变的相关因素

3 讨论

近年来，NAFLD的发病率逐年增加，导致肝脂肪变与CHB在同一个体中的并存病例明显增多。有国外研究显示，CHB患者肝脂肪变患病率为5%～76%（中位数为28%）[6]，但在CHB合并脂肪变状态下，对其局部炎症及纤维化的转归特征少有报道。HBV感染后的肝细胞损伤是机体为清除HBV的一种免疫病理反应[7]，引起以细胞毒性T细胞为主要反应的免疫损伤，导致炎细胞浸润和肝细胞坏死。随着炎症水平的加剧，纤维化进展加快。若进展性纤维化得不到有效控制，最终则发展为肝硬化，甚至肝癌。

本组基于CHB初治男性患者肝脏组织学脂肪变与炎症、纤维化分级的描述性研究，尝试在HBV感染的背景下，少量饮酒而未达到酒精性肝病饮酒量的情况下，出现肝脏脂肪沉积，分析肝脏组织炎症、纤维化与上述因素之间是否存在相互影响。本组患者平均年龄为（38.08±8.364）岁，其中合并脂肪变者占57.89%。CHB合并脂肪变患者血糖异常及肥胖的发生率均高于CHB组（P<0.05），且存在更为严重的血脂代谢紊乱，血清甘油三酯及低密度脂蛋白均高于CHB组（P<0.05），提示肥胖及高水平的低密度脂蛋白是影响CHB患者肝脂肪变的危险因素（P<0.05），这些特征提示本组患者肝组织脂肪变的主要原因来自于肥胖，肝脂肪变符合非酒精性脂肪性肝病的临床特征，进一步表明男性CHB合并脂肪变是与宿主伴发的代谢综合征相关，而与病毒因素无关，这一点与Silvia et al[8]报道一致。除此之外，CHB合并脂肪变组尿酸水平及低密度脂蛋白均高于CHB组，其中低密度脂蛋白有致动脉粥样硬化作用，是明确的心血管疾病发生的危险因素之一[9]。尿酸也可能是代谢综合征的重要组分[10]。上述发现再次提示本组患者肝组织脂肪变主要由宿主因素决定，与HBV感染关系不大。此外，本研究结果表明酒精因素对CHB合并脂肪变与否不存在相关性，可能与本组患者饮酒量较少有关。

在炎症分级方面，本研究依据的肝组织学炎症分级及纤维化分期是基于慢性乙型肝炎防治指南的标准[2]，而未采用NASH诊断标准。原因是在于当CHB和NASH两者重叠的状态下，病理学医师区分肝细胞气球样变是由HBV相关炎症引起，还是NASH炎症引起的较为困难，目前国内外对CHB合并NAFLD的肝内炎症分级尚无统一的指导性标准。在以单纯CHB肝内炎症及纤维化评估标准下，据本研究结果分析，CHB合并脂肪变组轻中度炎症的病例数高于CHB组（仅在轻度炎症中CHB合并脂肪变组病例数多，不包括中度炎症），而在中度炎症、重度炎症及肝硬化阶段，情况却发生了变化，即CHB组病人比例明显高于CHB合并脂肪变组，这可能提示我们，随着疾病的进展，脂肪沉积愈来愈少。通过Spearman相关性分析证实了脂肪变与疾病严重程度呈负相关，该观点与阎道博等[11]研究结果一致，但与Altlparmak等[12]提出肝细胞脂肪变性与肝脏损伤无明显相关，及宓余强[13]等发现的肝脂肪变与肝脏炎症及纤维化程度无相关性不一致，其原因可能为Altlparmak研究的纳入对象无性别筛选，而本组病例均为男性患者。有文献报道,30%～75%隐源性肝硬化归因于脂肪“燃尽”的NASH[14]，所以我们推测在CHB合并脂肪变的状态下，炎症过程可能会“燃烧”脂肪，因此当疾病进展至中度炎症、重度炎症及肝硬化阶段时，脂滴被“燃烧”，肝组织脂肪变得显著减少，最终导致CHB合并脂肪变组的大部分病例被人为地划归至CHB组，从而导致选择偏倚。有关这个问题的进一步探讨具有特别重要的实际意义。上述发现提示我们，当既往有CHB合并脂肪变的男性患者再次行B超检查时未提示脂肪肝，可能存在两种情况：①患者通过减重、改善生活方式，脂肪肝恢复正常；②患者CHB病情较前进展。此外，饮酒是促进肝纤维化及肝硬化发生的危险因素[15]，但本组人群的饮酒量并未达到酒精性肝病的日均饮酒量，仅满足“少量饮酒”或“偶尔饮酒”的标准，所以未发现酒精因素与肝组织炎症及纤维化的进展具有相关关系。

综上所述，本组研究探讨了男性CHB患者在合并脂肪变情况下对肝组织学炎症及纤维化的影响，发现脂肪变与疾病严重程度呈负相关。本组基于病理学及临床资料的分析对CHB合并脂肪变的这类男性患者的疾病治疗及其转归提供了有价值的提示。

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