脑小血管病与视网膜血管异常

孔 珍(综述)，丰宏林(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一临床医学院,哈尔滨 150001)

在过去的20年间，脑血管病的防治主要集中在颅内外大血管相关性卒中的研究领域中，但脑小血管病被忽视。2008年9月Stroke世界卒中日主题中提出“小卒中大麻烦”的口号[1]，2010年英国医学杂志(British Medical Journal,BMJ)中的一项荟萃分析显示，脑白质高信号使卒中风险增加3倍以上，痴呆风险增加2倍[2]，死亡风险增加2倍。由此可见,脑小血管病的严重性不亚于大血管病变所致的损伤，早期发现和预防脑小血管病具有重要意义。

眼底血管是循环系统中唯一可以在活体中观察到的微循环，且血眼底屏障的存在也与血脑屏障类似。1975年Goto等[3]对尸检发现，卒中患者眼底血管和颅内血管改变相似，证实眼底循环与颅内血管有着共同的胚胎学、解剖学以及生理学基础。Patton等[4]表明，眼底血管的病理改变可能一定程度上反应颅内小血管的改变。因此，上述研究为把眼底血管的改变作为心脑血管病的早期诊断，甚至预测其危险性的重要指标提供了理论依据。

1 视网膜血管与心脑血管病的历史性回顾

脑小血管病指颅内小血管病变引起的疾病，包括小动脉、微动脉、毛细血管及小静脉病变等，但主要指脑小动脉及微动脉病变[5]。脑小动脉是指直径30～300 μm的皮质/穿通动脉，病理学改变为纤维素样坏死、透明样变性等，欧洲小血管病专家组依病理改变将脑小血管病分为六大类：小动脉硬化，散在及遗传性脑淀粉样血管病，其他遗传性小血管病(如伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病、线粒体脑肌病伴有高乳酸血症和卒中样发作等)，炎症及免疫介导的小血管病(如韦格纳肉芽肿、干燥综合征等)，静脉胶原性疾病，其他小血管病(如放疗后脑病等)。影像学表现为腔隙性脑梗死、脑白质疏松(leukoaraiosis,LA)、微出血等。

1852年发明了眼底镜，不久后观测到一系列眼底血管征，包括棉絮斑、火焰征、动静脉交叉征、局部视网膜动脉狭窄等，称为高血压视网膜病变。1939年有学者提出上述特征可预测高血压病患者预测病死率，并提出最经典的高血压视网膜病变的KWB(Keith NM，Wagener HP，Barker NW)分期[6]。1953年Scheie等[7]对KWB分期进行了改良，将眼底动脉硬化与高血压眼底改变的分期区别开来。随着眼底照相技术的发展，把视网膜微血管异常分为视网膜病变(视网膜动脉瘤、出血、棉絮斑、硬性渗出及水肿等)和视网膜血管改变(弥漫性或局限性视网膜动脉狭窄、视网膜动静脉交叉征及视网膜动脉白鞘等)，克服了眼底镜直接检查的客观性，几项大规模人群为基础的流行病研究对视网膜血管改变和心脑血管疾病的病因、发生、发展及预后关系作了详细的论证，结果显示视网膜病变与脑卒中及其他脑血管疾病相关，出现视网膜改变的比无此改变的患者脑卒中风险增高2～4倍[8]。

2 视网膜血管与脑微血管病变

2.1视网膜血管与LA LA是一种影像学表现，其临床表现并不典型，需早发现、早治疗以防止病情的进展，视网膜血管的异常可以初步评估其病变。为此，探讨两者的关系及其重要。

近年来，随着人口老龄化、CT及磁共振成像等影像技术的广泛应用，脑白质病变的检出率大大增加，表现为弥漫性脑缺血所致的神经传导纤维脱髓鞘疾病，脑室周围或皮质下区CT上弥漫性低密度或磁共振成像T2加权像上的弥漫性高信号。其临床表现主要为进展性痴呆、尿失禁和步态障碍等神经系统症状和体征，但大多数早期未见明显表现，直到损伤达到一定程度才表现出症状[1]。目前，其病因及发病机制尚不清楚，许多脑血管病的危险因素与其发病机制有关，高血压和年龄已被证实与LA的发生及发展密切相关，年龄最为密切，平均每增长10岁，LA的发生率增高2.4倍[10]。研究证实多数学者认为，LA是由脑小血管病变引起的缺血，且在组织病理研究中得到一定程度的证实[11]。脑白质的主要供血动脉为终末动脉，垂直分出后支配脑白质，其吻合支少，不能建立侧支循环。且脑白质血流较灰质少，血管的调节能力也差，当各种原因造成血流灌注减少时，就造成脑白质损伤，进一步造成皮质功能减退[12]。Wiszniewska等[13]研究显示,长期高血压病、糖尿病可能导致颅内小动脉硬化和狭窄，脑血流下降时脑白质区易发生缺血改变。Hatazawa等[14]研究发现，无临床表现的LA患者脑白质低灌注可能与髓质动脉、小动脉的亚临床硬化有关；并且通过尸解发现，死于卒中的患者，脑小动脉和视网膜微动脉表现有极强的相关性，这在高血压大鼠上有同样的表现。在社区动脉硬化(atherosclerosis risk in communities,ARIC)研究中发现，视网膜血管病变(retinal vasculopathy,RA)与认知能力减弱、LA和磁共振成像定义的脑萎缩有相关性。国内以住院患者为基础的研究证实，RA与LA有共同的危险因素，并且两者独立相关，RA在一定程度上能够反映LA的存在及严重程度，可成为LA的预测因素[15]。目前，LA的发病原因及机制尚未完全清楚，也没有特异的治疗，因此早发现及对其病因的预防和干预很重要。

2.2视网膜血管与腔隙性脑梗死 腔隙性脑梗死多发生在高血压病的患者，其临床表现多样，研究表明眼底血管改变与其有一定的关系，通过观察眼底血管的变化可以预测疾病的发展。

腔隙性脑梗死是指大脑半球或脑干深部的小穿通动脉，在长期高血压的基础上血管发生病变，导致管腔闭塞，形成小的梗死灶，常见发病部位有壳核、尾状核、内囊、丘脑及脑桥等。其病理主要为高血压引起的小动脉玻璃样变、动脉硬化病变及纤维素样坏死等。部分患者有糖尿病病史，也可发生小血管病变。病变血管直径为100～200 μm的深穿支，多为终末动脉，由于侧支循环差，易发生缺血性梗死。常见临床表现为纯运动性轻偏瘫、勾引障碍-手笨拙综合征、纯感觉性卒中、共济失调性轻偏瘫。

腔隙性脑梗死是一种特殊的脑小血管病变，在ARIC研究中证实，有RA病变的腔隙性脑梗死患者与无RA的患者相比其发生率为4.24(95%CI1.69～10.64)[16]。ARIC和BMES(Blue Mountains Eye)研究中发现，有高血压眼底血管改变的患者，其卒中发生率及卒中患者的死亡风险增高。糖尿病视网膜病变分为非增生性糖尿病视网膜改变及增生性糖尿病视网膜改变，基于ARIC研究，一项前瞻性研究显示糖尿病患者中非增生性糖尿病视网膜改变患者比无此改变的患者发生卒中的风险高(HR 2.34,95%CI1.13～4.86)[17]，在ESDR研究中显示，2型糖尿病患者其发生卒中的风险高6倍，卒中死亡风险高2倍[18]，尽管在BDE(Beaver Dam Eye)和BME研究中显示视网膜动脉栓塞与卒中的患病率及发病率不相关，但与之相关的卒中死亡风险较高：视网膜栓塞的患者10年死亡风险高3倍[19]，视网膜静脉阻塞与卒中病死率无相关性。国内研究显示，眼底血管Ⅱ级改变与腔隙性脑梗死的发生密切相关[20]。眼底病变中的动静脉交叉征和硬性渗出与腔隙性脑梗死相关，不同的眼底改变可以提示腔隙性脑梗死的不同病因[21]。

2.3视网膜血管与脑微出血 脑微出血也是小血管病的一种表现，其检出率并不高，但其严重程度可以初步反映小血管的病变严重程度，为临床诊断提供一定的理论依据。

脑微出血是脑内微小血管病变所致的以微小血管出血为特征的一种脑实质亚临床损害。其影像学表现梯度回波或称T2*加权磁共振上所显示的圆形或类圆形的低信号区域，周围无水肿、无脑实质血肿，其直径2～10 mm。随着磁共振的应用其诊断率越高，脑微出血也日益引起人们的关注。脑微出血主要分布于皮质下、基底核、丘脑、脑干等区域，尤其是皮髓交界区，其解剖学上空间分布特征提示其为脑微血管病变导致，主要危险因素有高龄、高血压、LA、腔隙性脑梗死、血脂异常等。流行病学发现，其患病率在健康成人为5%，缺血性卒中患者为34%，非外伤性脑出血者为60%[22]。脑微出血在小血管病相关的腔隙性脑梗死患者中的发生率(47%)高于动脉硬化性脑梗死(12%)、心源性脑栓塞(18%)中的发生率[23]。有研究显示，高血压患者脑微出血的发生率高于血压正常者，提示脑微出血与血压波动相关，且与昼夜间血压有独立关系[24]。

腔隙性脑梗死和LA是脑小血管病相关的缺血性改变，脑微出血是微血管病变相关性的出血性改变，其严重程度在一定程度上可反映小血管病变情况。Kato等[22]研究发现，脑微出血的发生率及数目和腔隙性脑梗死的严重程度有一定的相关性。并且有研究显示脑微出血的严重程度与LA的病变程度有相关性。这些研究均提示脑微出血与腔隙性脑梗死和LA同属于脑小血管病变。

3 小血管病变与认知功能障碍

与脑小血管病相关的认知功能障碍是血管性痴呆的重要亚型，主要表现在平衡障碍、失禁、情绪障碍，与其他疾病所致的血管性认知功能障碍相比其特点为:发病率高，约50%的血管性认知障碍由小血管病变导致；不同患者间，临床表现和影响改变具有高度同质性；认知障碍随小血管病的进展而逐渐加重[25]。

近年来，越来越多的学者关注LA与认知功能障碍之间的关系,大多数研究者认为LA与认知功能受损关系密切，尤其可导致执行功能、注意力和思维加工能力的下降[26]。Onodera等[27]证实，与脑小血管病相关的LA是认知功能下降的重要因素之一。Jokinen等[28]证实，腔隙性脑梗死是认知功能受损的危险因素。Carey等[29]发现，皮质下腔隙性梗死的数目是执行功能受损的独立危险因素，可能是因为梗死灶直接破坏了额叶-皮质下环路，也发现丘脑、基底核区、皮质腔隙性脑梗死与认知障碍相关，深部白质区域与其无关。Qiu等[30]对3906例参与者进行认知功能测试发现，多发脑微出血的患者在处理速度、执行功能方面的测试评分较低，尤其是天幕下及深部白质病变。Seo等[31]的研究表明，脑微出血与简易智能精神状态检查量表(mini mental state examination，MMSE)得分有明显相关性，脑微出血是皮质下血管性痴呆的一个重要因素。Werring等[32]认为，脑微出血与认知功能障碍相关且独立于LA及缺血性卒中。Haan等[33]通过对女性患者临床随访试验表明，视网膜病变是脑血管病的危险因素，可能会影响认知功能及引起脑组织改变，视网膜检测作为一个临床工具，可以作为早期神经系统变化的标志物。

4 结 语

脑小血管病发病隐匿，进展缓慢，容易被忽略，但疾病的最终阶段对患者的生活质量及社会影响却很大。眼底血管是全身唯一可以通过肉眼直接观察到的血管，通过检测其病变，可对脑小血管病变如腔隙性脑梗死、LA、微出血等做出初步的评估，可以及早预防及干预，对疾病的发展起到一定的预防作用。

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