胰腺混合性腺泡-神经内分泌癌1例并文献复习

王连敏，张小文，李越华，邹 浩，王 琨，谢 明，张世博

(1.昆明医科大学研究生院，昆明 650504； 2.昆明医科大学第二附属医院肝胆外二科，昆明 650101)

胰腺混合性腺泡-神经内分泌癌(mixed acinar-neuroendocrine carcinoma,MANEC)为一种罕见的肿瘤，其兼有胰腺内、外分泌功能，至今国内外罕有报道。我院收治1例MANEC患者，临床表现典型，治疗效果良好，现报道如下。

1 临床资料

患者，女，64岁。因“反复腹泻一年余伴上腹隐痛半月”于2011年11月21日入院。1年来，患者无明显诱因反复腹泻，为稀便或稀水样便，无黏液或脓血。近半月来自觉腹部隐痛不适，于2011年11月在外院行十二指肠镜下B超引导穿刺细胞学检查，结果显示可能为内分泌肿瘤。期间患者的精神、饮食、睡眠欠佳，一年来体质量下降5 kg，否认既往有肝炎、结核等传染病及高血压、糖尿病等慢性病史。专科查体：皮肤、巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大，腹平软、无压痛、肌紧张、反跳痛，肝脾肋下未触及，肠鸣音4次/min。入院检查肿瘤标志物CA19-9、CEA、CA242、癌胚抗原正常，肝功能、血糖正常。

患者于2011年12月8日行胰腺切除、胰腺空肠吻合术，手术探查腹腔发现胰腺头颈部巨大囊实性包块，约5 cm×5 cm×4 cm，表面凹凸不平，活动好，与周围组织血管无粘连。术后患者恢复良好，于2012年1月21日出院。随访7个月无不适，未见肿瘤肝脏转移。

2 讨 论

2.1临床表现 胰腺腺泡细胞癌所占胰腺外分泌肿瘤的比例仅为1%，是一种高度侵袭性肿瘤[1]，多见于50～70岁人群，男女比例为2∶1[2]，临床表现包括腹痛、腹胀、消瘦、恶心、腹泻、皮肤巩膜黄染及上腹包块等。有报道称，大约15%的腺泡细胞癌患者可出现多发的皮下脂肪坏死、多动脉炎以及嗜酸粒细胞增多等，与血液中脂肪酶增加有关[3]。Shimizu等[4]曾报道1例以皮肤转移为首发症状的胰腺癌。孙学军等[5]报道1例手术切除的14 kg巨大胰腺腺泡细胞癌，约45 cm×33 cm×23 cm，症状有体质量下降、贫血貌、食欲下降及呼吸急促等。可见，腺泡细胞癌的临床表现并无特异性。

胰腺神经内分泌癌在胰腺肿瘤中的比例仅为5%，该肿瘤通常生长缓慢，预后较其他胰腺恶性肿瘤好[6-7]。邵成浩等[8]研究分析的27例胰腺恶性内分泌肿瘤中，男12例、女15例，年龄27～57(46.3±9.8)岁，其他相关数据国内缺乏统计学分析，仅见散在的病例报道。根据临床表现，胰腺内分泌肿瘤分为功能性和非功能性。功能性肿瘤伴有激素分泌引起的临床综合征，包括胰岛素瘤、高血糖瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤等，典型表现为类癌综合征、Cushing综合征、胃泌素综合征等。无功能性肿瘤不伴有临床激素综合征[9]，常表现为腹痛、腹部肿块、腹部不适、消瘦等。本例患者并无内分泌紊乱表现，仅有腹泻、消瘦、上腹隐痛不适。Chung等[10]报道1例MANEC患者，为59岁女性，表现持续水样腹泻两年。

2.2病理表现

2.2.1胰腺肿瘤的病理特点 腺泡细胞肿瘤是一种形态学类似于腺泡细胞且细胞分泌胰腺外分泌酶类产物(如胰蛋白酶、糜蛋白酶和脂肪酶等)的上皮性肿瘤，其中腺泡细胞癌最常见。组织学上，腺泡细胞癌高度富于细胞，缺乏促纤维间质。肿瘤细胞排列呈腺泡(或筛状、腺管状)结构、实性结构或梁状结构[11]。虽然胰腺的80%由腺泡细胞构成，但是胰腺腺泡细胞癌占胰腺外分泌癌的比例仅为1%～2%[2]。

胰腺肿瘤最常见的分化方向为导管分化，腺泡分化少见，典型肿瘤类型包括腺泡细胞癌和胰母细胞瘤。向内分泌分化的肿瘤，可产生胰岛素、胰高血糖素、生长抑素、胃泌素和血管活性肠肽等多肽类激素，分化的免疫组织化学标志物包括嗜铬颗粒蛋白、突触素、CD56[12]。腺泡细胞癌为胰腺外分泌肿瘤，相比较而言，胰腺内分泌肿瘤则更少见，预后相对较好，其可以分泌多肽类激素并作用于机体引起不同的临床综合征。

本例病检情况如图1～4所示。肉眼所见：5 cm×4 cm×4 cm灰褐色包块，切面灰白灰褐色结节状，内见一直径1.5 cm囊腔，囊腔内有黑色物。本例免疫组织化学标志物：嗜酸粒细胞(+)、突触素(+)、CD56(+)、胰蛋白酶/糜蛋白酶(+)、生长抑素(+)、细胞蛋白8(灶+)、胃泌素(+/-)、胰岛素/胰高血糖素(-)、细胞蛋白低(-)、细胞蛋白18(-)、CD10(-)、癌胚抗原(-)。施晨晔[13]报道的病例免疫组织化学标志物为胰高血糖素(+/-)、胰岛素(++)、嗜铬颗粒蛋白30%(++)、胰多肽(-)、胃泌素(-)、d-抗胰蛋白酶20%(+)、溶酶体酶(+)、生长抑素50%(+)、癌胚抗原(-)、甲胎蛋白(-)、细胞角蛋白(-)。

2.2.2胰腺功能性与非功能性肿瘤的区分 功能性与非功能性肿瘤的区别在于是否伴有激素分泌引起的临床综合征。虽然后者不引起临床综合征，但在血中或组织切片中的免疫反应仍然可以显示激素水平升高，只是其浓度不足以引起临床症状[9]。特别需要强调的是，免疫组织化学标志物有助于确定肿瘤细胞类型及其所分泌的特异性激素产物。然而，功能性肿瘤的确定是根据肿瘤分泌激素所致的临床综合征，而不是免疫组织化学的染色结果。同时，免疫组织化学的着色强度和阳性细胞的数量与综合征的严重程度亦无关，有些功能性肿瘤免疫组织化学的染色结果可以为阴性。

2.2.3MANEC的特点 MANEC在临床上罕见，Klimstra等[14]在1994年报道过5例MANEC。在这5例患者中均没有出现相关的激素分泌引起的临床综合征，但免疫组织化学证实肿瘤细胞既分泌胰蛋白酶、糜蛋白酶等外分泌酶，也产生嗜铬颗粒蛋白。Ohike等[12]报道过其相关病理特征，认为腺泡细胞肿瘤和MANEC在临床病理学上极为相似，有可能起源于同一多能分化的细胞。2007年施晨晔等[13]报道1例，2012年黄忠连[15]报道1例。由于报道的临床资料极少，导致许多专科医师对MANEC的认识有限。胰腺内外分泌混合性癌是肿瘤组织中外分泌和内分泌细胞混合存在，每一种成分至少占全部肿瘤成分的1/3，包括混合性导管-内分泌癌和混合性腺泡-内分泌癌，其生物学行为取决于外分泌成分[9]。MANEC的特征是在原发肿瘤及其转移灶中可见腺泡细胞和内分泌细胞混合在一起，大多数MANEC只能通过免疫组织化学证实肿瘤的多向分化。虽然形态学上肿瘤的不同区域可显示腺泡或内分泌分化，但大多数区域具有介于两者之间的特征，并且免疫组织化学显示腺泡标志物或内分泌标志物阳性(或两者均为阳性)的细胞混合存在。

2.3影像学表现

2.3.1腺泡细胞癌影像学特点 有研究报道，胰腺腺泡细胞癌多位于胰头部，单发，多为类圆形、边界清楚、肿瘤缺乏血供，可有连续完整的包膜，内部可见出血、钙化，较大时易出现囊变，伴或不伴胰管扩张，主要表现为囊性、实性[16-17]。

2.3.2胰腺神经内分泌癌影像学特点 胰腺内分泌肿瘤分为功能性和非功能性，前者因分泌相应激素而引起明显临床症状，就诊时影像学检查肿瘤体积较小[18]；而非功能性肿瘤分泌的产物无确切功能或分泌的激素过少，不足以引起临床症状。由此可推测，非功能性胰腺内分泌肿瘤患者就诊时已经有压迫症状或黄疸等临床表现，影像学检查往往显示肿瘤体积较大。有报道分析了26例病理证实为胰腺内分泌肿瘤的CT和磁共振成像表现，结果显示10例功能性肿瘤平均大小为1.5 cm×1.5 cm×1.5 cm，16例非功能性肿瘤平均大小为5.7 cm×6.0 cm×6.5 cm。功能性胰腺内分泌肿瘤多为良性，包膜完整，实性为主、境界清晰是其特征；非功能性肿瘤大多为恶性，肿瘤体积较大，包膜不完整或无明显包膜，瘤内囊变坏死常见[19]。黄忠连等[15]报道，1例胰腺内分泌肿瘤的CT表现为胰腺头颈部囊实性混合性肿块，边界不清；增强扫描动脉期见头颈部病灶实性部分不均匀强化，胰腺体尾部囊性病灶，主胰管明显扩张。施晨晔等[13]报道，1例胰腺内分泌肿瘤的增强CT检查提示胰腺体尾部实质内结节灶，直径约10 mm，胰腺体尾部富血供肿瘤。

本例患者的CT表现为上腹肿块，大小为3.5 cm×5.0 cm，明显强化，与胰腺关系密切，胰管扩张(图5，见封三)。MRI表现为胰头部一类圆形混杂信号，T1加权成像呈等及低信号，T2加权成像呈等及高信号，大小为4.77 cm×4.03 cm，增强扫描呈不均匀强化的胰头部囊实性占位，考虑为实性乳头状上皮瘤可能性大，囊腺癌待除外(图6，见封三)。综上所述，MANEC的特点为肿瘤呈单发，类圆形，血供良好，增强扫描呈不均匀强化[10](腺泡细胞肿瘤缺乏血供)，主要表现为囊性、实性。施晨晔等[13]所报道的病例为分泌胰岛素的功能性肿瘤，患者反复发作低血糖，所以发现较早，肿瘤体积较小。本例患者无内分泌紊乱表现，发现时肿瘤体积已较大，这与胰腺内分泌肿瘤影像学特点相符。

2.4诊断 一些临床资料可以提供诊断线索，如十几岁的少年发病以内分泌肿瘤多见，内分泌副肿瘤综合征如高胰岛素低血糖症、卓-艾综合征同时伴有胰腺占位，往往提示分化好的胰腺内分泌肿瘤；而皮下脂肪坏死、多关节炎、动脉炎可发生于腺泡细胞癌患者等。上述因素均有助于临床医师缩小诊断范围，但最终仍有赖于病理组织学检查才能确诊[20]。影像学检查是临床诊断中简便、有效、无创性的发现胰腺肿瘤的重要手段。

2.5治疗 截至目前，外科手术切除在胰腺癌的治疗体系中仍然处于核心地位，是唯一可以根治胰腺癌的治疗方法[21]。对于肿瘤无远处转移而局部可以切除、一般情况无禁忌的患者，外科手术为首选治疗。胰头和壶腹周围区肿瘤可采用胰十二指肠切除术，胰颈和体尾部肿瘤可采取远端胰腺切除术。特殊情况下，对于很早期的恶性肿瘤或良性肿瘤，可考虑胰腺中段切除、保留脾脏的胰腺体尾部切除、保留十二指肠的胰头切除甚至肿瘤剜除等改良术式。本例患者术前检查未见淋巴结肿大和全身脏器转移，术中探查肿瘤有完整包膜，未见周围淋巴结转移和血管组织浸润，与家属沟通后行胰腺切除、胰空肠吻合术。患者2012年8月于当地医院复查CT未见转移，一般情况及饮食尚可。

图1内分泌成分呈实体性巢或梁状，胞核位置不定(DAB染色×100)

图2 瘤细胞围成腺泡状(DAB染色×200)

图3 细胞核圆形，有明显核仁(DAB染色×400)

图4患者胰腺大体标本图5MANEC的CT表现图6MANEC的磁共振成像表现

[1] 李培峰,张青青.胰腺腺泡细胞癌1例[J].实用医药杂志,2008,25(11):1396.

[2] 蒋依娜,王鸿雁,邓元.胰腺腺泡细胞癌1例报道[J].诊断病理学杂志,2012,19(3):225-226.

[3] 石怀银,韦立新,李向红,等.胰腺腺泡细胞癌14例临床病理分析[J].临床与实验病理学杂志,2005(4):419-421.

[4] Shimizu H,Maegawa J,Ho T.Cutaneous metastasis of pancreatic carcinoma as an initial symptom in the lower extremity with obstructive lymphedema treated by physiotherapy and lymphaticovenous shunt:a case report,review,and pathophysiological implications[J].Lymphology,2010,43(1):19-24..

[5] 孙学军,褚海波,韩刚.14 kg巨大胰腺腺泡细胞癌切除1例[J].肝胆胰外科杂志,2007,19(3):192-193.

[6] 吕纯业,胡先贵,张怡杰,等.胰腺神经内分泌癌的诊断和治疗(附8例临床报告)[J].第二军医大学学报,2005,26(8):859-862.

[7] 戎叶飞,楼文晖,靳大勇.胰腺神经内分泌癌的诊断及治疗[J].中国临床医学,2004,11(3):448-450.

[8] 邵成浩,胡先贵,唐岩,等.胰腺恶性内分泌肿瘤27例临床分析[J].中国实用外科杂志,2005,25(5):296-298.

[9] 孟刚.胰腺肿瘤的病理学特点及其分期[J].肝胆外科杂志,2009,17(4):260-262.

[10] Chung WJ,Byun JH,Lee SS,etal.Imaging findings in a case of mixed acinar-endocrine carcinoma of the pancreas[J].Korean J Radiol,2010,11(3):378-381.

[11] 周晓军,樊祥山.解读2010年消化系统肿瘤WHO分类(三)[J].临床与实验病理学杂志,2011,27(11):1153-1160.

[12] Ohike N,Kosmahl M,Klöppel G.Mixed acinar-endocrine carcinoma of the pancreas.A clinicopathological study and comparison with acinar-cell carcinoma[J].Virchows Arch,2004,445(3):231-235.

[13] 施晨晔,靳大勇,楼文辉.胰腺混合性腺泡-神经内分泌肿瘤一例[J].中华外科杂志,2007,45(21):1509-1510.

[14] Klimstra DS,Rosai J,Heffess CS.Mixed acinar-endocrine carcinomas of the pancreas[J].Am J Surg Pathol,1994,18(8):765-778.

[15] 黄忠连,王年飞,张明军,等.胰腺混合性腺泡-神经内分泌癌并肝转移误诊分析[J].临床误诊误治,2012,25(8):26-28.

[16] 胡敏霞,赵心明,周纯武.胰腺腺泡细胞癌的影像学表现与病理对照[J].放射学实践,2011,26(4):430-433.

[17] 王金花,刘立志,李立.胰腺腺泡细胞癌CT影像学分析[J].肿瘤学杂志,2011,17(2):139-142.

[18] 陈克敏,方文强,赵殿辉,等.胰腺内分泌肿瘤影像学检查[J].中国医学计算机成像杂志,2002,8(4):260-265.

[19] 史玉振,王中秋,卢光明,等.胰腺神经内分泌肿瘤的影像学表现与临床病理对照分析[J].临床放射学杂志,2011,30(11):1618-1623.

[20] 纪元,楼文晖,靳大勇.胰腺肿瘤病理分类与思考[J].外科理论与实践,2009,14(5):552-555.

[21] 陈汝福,周泉波,陈积圣.胰腺癌外科治疗的热点与争论[J].国际外科学杂志,2011,38(6):366-369.