盐酸非索非那定片联合布地奈德鼻喷雾剂治疗中-重度变应性鼻炎的临床观察

胡志勇，叶怀玉

(解放军第九十二医院耳鼻咽喉科，福建 南平 353000)

变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是机体接触变应原后由免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)介导的鼻黏膜的非感染性炎性疾病。根据患者症状严重程度以及是否影响生活质量(包括睡眠、日常生活、工作和学习)将其分为轻度和中-重度[1]，中-重度变应性鼻炎严重影响患者生活质量，可导致许多疾病的发生。目前对变应性鼻炎的治疗主要有避免接触变应原、药物治疗、免疫治疗和外科治疗4种方法，其中药物是治疗变应性鼻炎的首选方法[2-3]。抗组胺药和糖皮质激素联合应用是治疗中-重度变应性鼻炎常用的方案[4]，但由于抗组胺药和糖皮质激素种类繁多，目前尚无统一的用药标准。本研究主要观察盐酸非索非那定片联合布地奈德鼻喷雾剂治疗中-重度变应性鼻炎的疗效及安全性。

1 资料和方法

1.1临床资料 选取2010年1月至2011年12月在解放军第九十二医院耳鼻咽喉科治疗的变应性鼻炎患者180例，患者均符合2009年《变应性鼻炎诊断和治疗指南》的诊疗标准[4]，具有明显的变应性鼻炎的临床症状(喷嚏、清水样涕、鼻塞、鼻痒等)和体征(鼻黏膜苍白、水肿，鼻腔水样分泌物等)，并经皮肤点刺试验和(或)血清特异性IgE检测确诊为变应性鼻炎者，病情程度按症状计分标准及对生活质量的影响达到中-重度者[1,5]。所有患者均签署知情同意书。剔除标准：①有多种药物过敏史或对抗组胺药物或糖皮质激素有明显不良反应者；②鼻腔有明显的解剖学变异，并伴有功能障碍者；③肝、肾功能异常者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤治疗前1个月曾接受过抗组胺药物及皮质激素治疗者。将患者按入院时间顺序随机分为非索非那定组、布地奈德组、联合治疗组。非索非那定组60例患者，男33例、女27例，年龄(36.0±5.3)岁，病程(4.1±0.7)年；布地奈德组60例患者，男34例、女26例，年龄(37.1±4.6)岁，病程(4.2±0.6)年；联合治疗组60例患者，男34例、女26例，年龄(35.8±4.7)岁，病程(4.2±0.4)年。三组患者在性别、年龄、病程等方面的比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方案 非索非那定组给予口服盐酸非索非那定片(莱多菲，浙江万马药业有限公司生产，批号：20091008)治疗，每次1片，每片30 mg，每日2次；布地奈德组应用布地奈德鼻喷雾剂(雷诺考特，阿斯利康制药有限公司生产，批号：20091121)治疗，开始时每个鼻孔各2喷(每喷32 μg)，早晚各1次，1日最大用量总共不超过8喷(共256 μg)，症状缓解后每日每个鼻孔喷1次，每次1喷。联合治疗组给予口服盐酸非索非那定片的同时应用布地奈德鼻喷雾剂治疗，用法及用量同单独用药组。三组患者均连续给药4周，治疗期间停用其他抗变态反应性药物及影响鼻通气的药物。

1.3疗效观察与评估

1.3.1疗效评定 患者分别于用药后第7、14、28日复诊，采用视觉模拟量表(visual analogue scale,VAS)评分[6]，根据治疗前后症状体征记分(患者主观计分+观察者评估计分进行综合评价)，改善率分3级评定疗效：(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分×100%，显效：总分≥66%；有效：25%<总分<65%；无效：总分≤25%。分别于给药前及停药后10 d，清晨空腹抽取三组患者的血样，采用酶联免疫吸附法测定血清中总IgE含量，IgE测定试剂盒：美国Bethyl公司生产；酶标仪：芬兰Thermo，型号Denley Dragon Wellscan MK3；洗板机：芬兰Thermo，型号Wellwash 4 MK2；IgE测定试剂盒：美国Bethyl公司生产。

1.3.2变应性鼻炎患者鼻分泌物中炎性细胞 给药前及停药后10 d采用吸管法[7]从患者鼻腔内吸取分泌物1～1.5 mL，用PBS缓冲液洗出分泌物内细胞，吸取悬液置于离心管中，离心半径13.5 cm，1200 r/min离心4 min，收集细胞，重悬后置于培养皿中静置10 min，洗去未贴壁细胞。将0.1%吖啶橙溶液(AO.Molecular Probes,Inc.)加入培养皿中，调节终浓度至0.001%，37 ℃孵育15 min，磷酸盐缓冲液(phosphate balanced solution，PBS)洗去多余染料，复染1次。激光共聚焦显微镜扫描观察，DNA 506 nm发射绿色荧光；RNA 650 nm发射红色荧光，观察给药前后三组变应性鼻炎患者鼻分泌物中嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和淋巴细胞内DNA和RNA的含量变化，并计算RNA/DNA的比值。

1.3.3安全性评估及不良反应 给药前及给药后24 h，第7、14、28日检查血、尿常规，肝、肾功能。患者以日记卡形式记录每日症状变化和用药后反应，每周复查鼻腔及有无全身反应。不良反应的评定按五级标准：①与药物有关；②很可能与药物有关；③可能与药物有关；④可能与药物无关；⑤与药物无关。前三者为药物的不良反应，计算药物不良反应率。

2 结 果

2.1三组患者治疗前后症状和体征评分比较 三组患者治疗前以及治疗后第7、14、28日症状和体征评分，不同组间比较差异有统计学意义(F=4328.800、6839.848，P<0.05)，不同时间点比较差异有统计学意义(F=1023.321、1266.237，P<0.05)，组间·不同时间点的比较差异有统计学意义(F=6.990、7.904，P<0.05)(表1)。

2.2三组患者治疗后第7、14、28日疗效的比较 治疗后第7、14日，非索非那定组、布地奈德组和联合治疗组治疗的有效率分别为60.0%、68.38%、83.4%和73.3%、76.7%、91.6%，三组间治疗后第7、14日的临床疗效比较有统计学意义(H=15.541、16.477，P<0.05)；治疗后第28日三组的有效率分别为85.0%、88.3%、93.4%，其临床疗效比较差异无统计学意义(H=2.568，P>0.05)(表2)。

表1 三组变应性鼻炎患者治疗前后症状和体征评分的比较 (分)

表2 三组变应性鼻炎患者治疗第7、14、28日后疗效的比较 [例(%)]

2.3三组患者治疗前及停药后10 d血清IgE水平的比较 治疗前，三组患者血清IgE比较差异无统计学意义(F=0.009，P=0.991)；治疗后(停药后第10 d)，三组患者血清IgE水平分别较治疗前显著降低(t=4.615，4.795，0.159，P<0.05)；三组间治疗后的血清IgE水平比较差异有统计学意义(F=9.609，P=0.001)，非索非那定组血清IgE显著高于布地奈德组和联合治疗组(q=2.799，5.185，P<0.05)，布地奈德组与联合治疗组比较差异有统计学意义(q=2.785，P=0.021)(表3)。

2.4三组患者治疗前及给药10 d后鼻分泌物中炎性细胞RNA/DNA的比较 治疗前，三组患者的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞的RNA/DNA比值比较差异无统计学意义(F=0.021，0.002，0.008，P>0.05)；治疗后，三组患者嗜酸性粒细胞、中性粒细胞的RNA/DNA比值分别较治疗前显著降低(P<0.05)，淋巴细胞较治疗前无显著变化(P>0.05)；三组间嗜酸性粒细胞、中性粒细胞比较差异有统计学意义(F=21.659，17.515，P<0.05)，其中联合组嗜酸性粒细胞、中性粒细胞的RNA/DNA比值显著低于其余两组(q=6.031，4.401，P<0.05；q=6.369，3.944，P<0.05)，非索非那定组与布地奈德组比较，差异无统计学意义(q=0.767，P=0.400；q=0.558，P=0.601)；三组间淋巴细胞RNA/DNA水平比较无统计学意义(F=0.007，P=0.993)(表4)。

表3 三组变应性鼻炎患者治疗前及停药后10 d血清IgE水平的比较 (U/mL)

表4 三组变应性鼻炎患者治疗前后RNA/DNA比值的比较 (n=60)

2.5三组患者治疗后安全性比较 三组患者给药前及给药后24 h，第7、14、28 d的血、尿常规，肝、肾功能检查均未见明显异常；经过1～3个月随访，均未发现因严重不良反应或不耐受治疗药物而被迫停药的病例。三组患者主要不良反应是鼻腔干燥刺激或不适、咽腔异物感、鼻出血等，鼻出血可自行止住，患者均能继续完成疗程。非索非那定组发生很可能和可能与药物相关的不良反应12例次(20.0%)，布地奈德组15 例次(25.0%)，联合治疗组16例次(26.7%)，各组之间不良反应发生率比较，无统计学意义(χ2=0.938，P>0.05)。

3 讨 论

近年来，变应性鼻炎的患病率呈逐年上升趋势，它已成为国际关注的全球性疾病。变应性鼻炎发病机制与IgE介导的以肥大细胞、嗜酸性细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等浸润为特征的Ⅰ型变态反应有关。其中，中-重度变应性鼻炎给患者的生活带来极大影响。变应性鼻炎与空气中尘土、螨、花粉、动物皮屑等关系密切，但避免接触变应原很难实现。免疫治疗常需连续进行数年，仅可达到减轻症状的目的，随之而来的是严重的不良反应；手术治疗不仅费用昂贵，且治疗效果及治愈率不甚理想，因此变应性鼻炎仍以药物治疗为主。目前最常用于变应性鼻炎治疗的药物是组胺受体拮抗剂和糖皮质激素。鼻激发试验证明只有组胺可以激发出急性变应性鼻炎的全部临床表现[5,8]。非索非那定是特非那丁的羧基化代谢物，它可选择性地阻断组胺受体，具有良好的抗组胺作用，但无抗5-羟色胺、胆碱以及肾上腺素的作用，无心血管及中枢神经系统毒性，是一种高效、安全的组胺受体拮抗剂[9]，临床上常用于缓解成人和≥12岁儿童的变应性鼻炎相关的症状，对轻度间歇性变应性鼻炎疗效较好，但对于中-重度变应性鼻炎，特别是持续性中-中度变应性鼻炎单独用药的效果并不理想。

布地奈德是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，与糖皮质激素受体的亲和力高，具有良好的局部抗炎活性，能抑制免疫反应，降低抗体合成，使组胺等变态反应活性介质的释放减少、活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程。布地奈德首过效应完全，血浆蛋白的结合率高，局部用药有利于更好发挥药效和减少全身不良反应[10]，临床上常用于缓解持续性或间歇性变应性鼻炎的症状。但变应性鼻炎是一种全身性的过敏反应，特别是中、重度变应性鼻炎，单用糖皮质激素局部用药往往不能达到理想的治疗效果，因此一般需要与抗组胺药联合用药。药动学研究表明，布地奈德血浆蛋白结合率为85%～90%，主要通过肝脏代谢，其高血浆蛋白结合率和高首过效应要求布地奈德在联合用药时避免与能改变其血浆蛋白结合率或影响肝脏代谢率的药物合用。非索非那定不经过肝脏的生物转化，不影响布地奈德的血浆蛋白结合率及肝脏代谢，为两者联合用药的安全性提供基础。药理学方面，非索非那定和布地奈德均能使组胺等变态反应活性介质的释放减少、活性降低，在药理上存在协同和互补作用。本研究结果证实，非索非那定联合布地奈德能有效减少患者血清IgE及鼻分泌物中炎性细胞水平。在变应性鼻炎的发病过程中，中粒细胞起着重要作用，它是主要的炎性细胞。非索非那定联合布地奈德能够显著减少嗜酸性粒细胞和中性粒细胞内RNA的含量，从而抑制炎性递质和细胞因子(如嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、白细胞三烯等)的释放，这可能是联合用药效果优于单独用药的机制。非索非那定联合布地奈德能显著降低变应性鼻炎患者的症状及体征评分，起效时间快，作用明显，同时联合用药的不良反应发生率及程度较单独用药无差异，因此联合用药是一种安全、有效的治疗方案，值得临床推广。

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