125I 粒子植入治疗原发性肝癌合并门脉癌栓的 临床研究

李洪义，何东风

临床研究

125I 粒子植入治疗原发性肝癌合并门脉癌栓的 临床研究

李洪义，何东风

目的探讨125I 粒子植入治疗原发性肝癌(HCC)门脉癌栓(PVTT)内患者的有效性及安全性。方法2012年9月—2014年1月收治HCC合并PVTT患者7例，均经临床病史、甲胎蛋白(AFP)、增强CT或增强MR、DSA影像检查或组织学穿刺活检确诊。在超声引导下对PVTT行125I粒子植入术。观察PVTT局部控制、临床症状缓解情况、临床有效率及生存率。结果3个月后局部病灶影像评价：完全缓解2例、部分缓解3例、无变化2例；症状完全缓解2例，部分缓解2例。3个月、6个月、12个月生存例数分别为6例、5例、3例。实验室检查术后2周、1个月、3个月总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间改善2例。结论在超声引导下，125I粒子治疗HCC合并PVTT操作简单、创伤性小、安全性高，对PVTT治疗效果较为确切。

介入放射学；肝癌，原发性；门脉癌栓；125I放射性粒子

原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是常见的恶性肿瘤之一，每年全世界新发肝癌患者74万例，病死69万例，我国发病人数约占全球的55%[1]，在我国恶性肿瘤致死原因中排在第2位。在HCC患者中，合并门脉癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)约占40.0%～90.2%[2]。HCC伴有PVTT的患者中多数存在门静脉高压及非特异性全身症状。对于肝功能较差及腹水较多的患者可先给予125I粒子植入治疗PVTT，可有效地治疗及消灭癌栓内癌细胞，既预防了肿瘤肝内播散，又缓解了门脉高压，为肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗创造机会和条件，提高了晚期肝癌的生存期及生活质量。我科自2012年9月—2014年1月对7例行HCC伴PVTT患者行125I放射性粒子植入治疗PVTT，疗效较为确切，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2012年9月—2014年1月我科收治HCC合并PVTT患者7例，均经既往临床病史、实验室甲胎蛋白(AFP)检查、影像学增强CT或增强MR及DSA影像资料或组织学穿刺活检确诊。男5例，女2例，年龄46～58岁，中位数51.6岁。7例患者均为肝炎患者，其中6例为乙型肝炎，1例为丙型肝炎，均伴有肝炎后肝硬化。患者确诊HCC病程均超过1年，且直系亲属间6例否认肿瘤病史及遗传病、家族史，1例患者直系亲属有乙型肝炎感染并恶变。1例患者既往外科肝癌病灶肝段切除术治疗并术后复发，6例患者确诊时不符合外科切除治疗指征。肝功能：Child-Pugh A级2例，B级5例；PS分级均为1级；HCC临床分期均为BCLC-C。

1.2 治疗方法

1.2.1 术前准备： 血常规(Sysmex公司XE-2100全自动血液分析仪、 Sysmex血常规试剂，分别采用鞘流DC检测法、SLS血红蛋白检查法、流式细胞计数法检测血小板和红细胞计数、血红蛋白、白细胞)、凝血四项(Sysmex公司CA1500 全自动血凝仪、Sysmex凝血象试剂，采用凝固法检测)、生化系列(Advia 2400.Dimension全自动生化分析仪、 生化试剂， 分别采用速率法、化学氧化法、终点法检测转氨酶、胆红素、血清白蛋白)、心电图、GE 64层螺旋CT肝脏增强扫描或GE 1.5T MR肝脏增强扫描等影像学检查。

1.2.2125I 粒子治疗方法： 粒子植入治疗过程中观测心电变化。患者取合适体位，行超声探查，确定癌栓位置，利用超声定位线，设定穿刺点、进针角度及深度。局部皮肤常规消毒，利多卡因局部浸润麻醉，嘱患者屏气下分步进针，将18G植入针穿刺至门静脉癌栓内，回抽无血液时用粒子枪后退式植入125I放射性粒子(成都云克药业有限公司6711型，粒子平均能量27.4～35.5 KeV，半衰期59.6 d，半价层 0.025 mm铅，组织穿透 1.7 cm)，间距0.5～1.0 cm放置。植入完成后，拔出植入针，压迫止血。植入术后给予常规止血、护肝及对症治疗。

1.3 观测内容 影像学观察PVTT消退及门静脉再通情况、临床观察患者临床症状的转归、随访观测患者生存期情况以及患者术后的实验室指标变化。

1.4 疗效标准

1.4.1 影像学评价： 根据WHO实体肿瘤评价标准将治疗前后影像学上2个相互垂直的肿瘤最大直径的乘积进行比较。疗效评价标准为：(1)完全缓解(CR)：肿瘤完全消失，影像学检查不能显示肿瘤或仅有聚集的金属粒子影；(2)部分缓解(PR)：肿瘤缩小，乘积比治疗前减小≥50%；(3)无变化(NC)：乘积比治疗前减小<50%或增大<25%。(4)进展(PD)：乘积比治疗前增大≥25%或出现新病灶。

1.4.2 症状缓解的评价： 以疼痛症状及非特异性全身症状变化作为评价指标。疗效评价标准[3]为：(1)完全缓解(CR)：治疗后完全无痛，非特异性全身症状缓解明显；(2)部分缓解(PR)：疼痛较治疗前明显缓解，睡眠不受干扰，能正常生活，非特异性全身症状部分缓解；(3)轻度缓解(MR)：疼痛较治疗前缓解，但仍感明显疼痛，睡眠仍受干扰，非特异性全身症状缓解不明显；(4)无效(NR)：疼痛及非特异性全身症状均较治疗前无明显缓解或进一步加重。症状缓解=CR+PR。

2 结 果

2.1 近期疗效 (1)PVTT消退及门静脉再通情况变化： 2周复查增强CT、超声及血管造影显示：栓子缩小5例，栓子无明显变化或有所进展2例；(2)临床门静脉高压(腹水、肝功能差、脾功能亢进等表现)及非特异性全身症状(疲乏、嗜睡、厌食、腹胀等症状)变化：2周疼痛症状及非特异性全身症状不同程度缓解5例，症状无改善或加重2例。3个月局部病灶影像学评价：CR 2例、PR 3例、NC 2例；症状完全缓解2例，部分缓解2例。粒子植入后存在不同程度的上腹部不适6例，排除并发症、急腹症可能后，给予对症治疗后缓解。

2.2 实验室指标 患者术后2周、1个月、3个月复查生化系列、血常规、凝血情况。2例Child-Pugh B级患者总胆红素(TBil)、血清白蛋白(Alb)、凝血象指标较植入术前有所改善，术前、术后2周、1个月、3个月TBil平均值分别为：(21.7±10.5)μmol/L、(18.3±8.6)μmol/L、(16.4±7.7)μmol/L、(15.2±7.8)μmol/L；Alb平均值分别为：(21.2±5.1)g/L、(22.4±4.6)g/L、(28.7±5.5)g/L、(28.9±3.8)g/L；凝血酶原时间(PT)平均值分别为：(15.2±4.1)s、(13.2±5.6)s、(12.7±2.3)s、(13.1±2.7)s。2例术后2周肝功ALT、AST、TBil指标升高患者，给予保肝治疗后，患者肝功能改善。其余3例患者TBil、Alb、PT均改变不明显。

2.3 随访情况 对7例患者进行12个月的生存期随访，3个月、6个月、12个月生存例数分别为6例、5例、3例。

3 讨 论

HCC合并PVTT的形成主要是肝癌细胞向门静脉内生长、继而转移形成的一种生长在血管内癌性栓子[4]，尸检发现患者PVTT的发生率达44%～84%[5], 患者自然中位生存期仅为2.7～4.0个月[6]。癌栓具有生长速度快的特点，这主要可能与下列因素有关：(1)肿瘤在向周围生长过程中，可以直接侵入相邻的门静脉；(2)肝癌通常具有非常丰富的肿瘤血管，这就容易与肝内门静脉形成吻合；(3)肝癌的出瘤血管均为门静脉的细小分支[7]。HCC伴有PVTT的患者中多数存在门静脉高压、腹水、肝功能差等表现，常伴随有疲乏、嗜睡、厌食、腹胀等非特异性全身症状。经肝动脉化疗栓塞治疗的禁忌证就包括严重肝功能损害及大量腹水，因此肝癌合并PVTT被认为是肝动脉化疗栓塞的禁忌证，多数此类患者只能采用姑息性治疗手段，患者的生存质量及长度都得不到明显的改善。随着不断对PVTT治疗的认识，本文对7例肝功能较差及伴有腹水的患者先给予125I粒子植入治疗PVTT，有效地治疗及消灭癌栓内癌细胞，既预防了肿瘤肝内播散，又缓解了门脉高压。为经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗创造机会和条件，提高了晚期肝癌的生存期及生活质量。125I相比于传统体外放射治疗具有独特的优势，癌栓的放射治疗只有超过40 Gy的吸收剂量才能使局部病灶的较好的控制，而30 Gy是正常肝脏组织的耐受剂量，当剂量超过30 Gy便会产生严重的放射性肝损伤[8～11]，在剂量持续超过耐受剂量时可造成肝脏不可逆性放射性损伤[12]。因此，肝癌的常规放射治疗受到限制[13～14]。本研究中125I粒子活度为27.4～35.5 KeV，半衰期59.6 d，使得放射性粒子便于保存又易于防护。进行组织间永久性植入近距离治疗，其剂量随距离的增加迅速衰减[15],可使治疗靶点附近肿瘤组织获得较高吸收剂量，而周围正常组织的受照射剂量较低。在125I半衰期内，局部组织吸剂量可达160～180 Gy，从而杀灭肿瘤[13]。与常规体外放疗相比，放射损伤要远小于其对正常组织的损伤，不良反应远小于外放射[16]，进而取得良好的客观疗效。

由于PVTT生长较正常组织具有更丰富的血供、营养，因此癌栓发展常比原发性肿瘤更迅速，同时也为肿瘤的转移扩散提供了基础，与此同时可引起或加剧门静脉高压、腹水、肝功能衰竭，严重者可导致死亡。PVTT患者在终末期多发生肝衰竭，其中位生存期不超过3个月。HCC合并PVTT早期发生率为39．3%[10]。因此一旦形成PVTT，癌细胞肝内播散及阻塞门静脉导致的门脉压增高的几率都会增加。目前临床处理PVTT的方法很多，如手术取栓、癌栓内无水乙醇注射、癌栓射频消融等[17～18],但总体上对PVTT的控制程度及患者生存期均效果欠佳。125I粒子肿瘤内植入已广泛应用于各种实体肿瘤的治疗，并且取得了较好的效果[19]。对7例患者进行1～12个月的生存期随访，3个月、6个月、12个月生存例数分别为6例、5例、3例。超声对门脉癌栓的检出及术中定位具有独特的优点[20～22]。粒子的置入在超声引导下，通过经皮PVTT直接穿刺，植入125I粒子，使操作过程得到精确的定位及实时监控，超声下操作对PVTT进行治疗，操作简单，创伤性小，存在转移机会小，对PVTT治疗效果也较为确切。患者于TACE术前行125I粒子植入治疗，不仅改善临床症状，而且为TACE手术创造条件，延缓了生存期。

临床实践已证实，TACE已成为肝癌非外科手术治疗最有效，也是最常用的治疗方法之一[23，24]。正常情况下化疗栓塞治疗不仅使肿瘤局部血药浓度和药物作用的时间得到了最大化，与此同时阻断了肿瘤血供，导致肿瘤组织的缺血、缺氧进而使肿瘤缺血坏死；但并不影响正常肝脏供血[25]。这是由于肝脏组织具有其他器官所不具有的特殊解剖特点，即具有双套供血系统，正常肝组织近80%血供来源于门静脉，20%血供来源于肝动脉，而肝脏肿瘤主要由肝动脉提供血供。本研究中7例患者均多次接受TACE治疗，DSA可见患者肝动脉血供较正常肝脏大幅减少，部分肿瘤供血血管近似完全闭塞。由于7例患者均有PVTT形成，对肝脏的门静脉系统供血受到阻碍，影响肝脏供血，导致肝脏缺血、缺氧症状加重影响肝功能，引起总胆红素、凝血象及血清白蛋白等指标的改变。5例患者术后门静脉癌栓得到确切的客观疗效，其中2例患者术后肝功能亦有不同程度的改善，考虑门静脉癌栓的缩小，门静脉系统血流的再次得到供应，使肝脏缺血、缺氧得到缓解，从而肝功能得到改善。但由于病例数量少，观测时间较短等因素影响还有待于进一步观察。

总之，本结果显示125I粒子植入治疗优于国外学者报道[26]的TACE联合门脉支架植入术治疗HCC伴PVTT。其无论可操作性、患者创伤性、转移潜在风险及生存期，均优于TACE联合门脉支架植入术治疗HCC伴PVTT。125I治疗HCC伴PVTT，疗效确切、操作简便、创伤性小、安全可靠、是目前解决HCC伴PVTT的有效方法，不仅改善患者临床症状，而且为TACE手术创造条件。

1 Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global Cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

2 王徽,王纯,张北光,等.125I粒子植入联合TACE治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓[J].当代医学,2011,17(30):49-50.

3 李奎,张福君,吴沛宏,等.原发性肝癌及肝外转移瘤的I粒子植入治疗[J].中国肿瘤临床,2007,34(23):1351-1353.

4 Sun B,Luo M,Lu Z,et al.Clinical studies of laser ablation in treatment of primary liver carcinoma-associated portal vein tumor thrombus[J].Clin Appl Thromb Hemost,2010,16(6):694-697.

5 敖建阳,蒋天安.肝细胞肝癌门脉癌栓介入治疗的研究进展[J].国际外科学杂志,2006,33(2):87-90.

6 林俊清,杨维竹,江娜,等.CT引导下125I放射性粒子植入治疗原发性肝细胞癌伴门静脉癌栓[J].中国介入影像与治疗学,2011,8(4):299-302.

7 姚问我,颜志平,王建华,等.介入治疗肝癌伴门脉癌栓的若干问题[J].中国临床医学,2007,14(6):810-811.

8 王秀平,邵成伟,田为中.CT引导下I放射性粒子植入治疗中晚期肝癌效果研究[J].实用医学影像杂志,2012,13(4):250-253.

9 黄尚飞,卢振盛.普通CT引导下Ⅰ粒子植入治疗恶性肿瘤(附25例报告)[J].中国临床医学影像杂志,2007,18(7):518-519.

10 Koo JE,Kim JH,Lim YS,et al.Combination of transarterial chemoembolization and three-dimensional conformal radiotherapy for hepatocellular carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,78(1):180-187.

11 Shi J,Lai EH,Li N,et al.Surgical treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].Ann Surg Oncol,2010,17(8):2073-2080.

12 Shiue K,Song A,Teh BS,et al.Stereotactic body radiation therapy for metastasis to the adrenal glands[J].Expert Rev Anticancer Ther,2012,12(12):1613-1620.

13 宋金龙,邵文博,唐宪民.I粒子近距离照射治疗原发性肝癌的实验研究[J].肿瘤防治杂志,2005,12(10):750-752.

14 董志伟,谷铣之.临床肿瘤学[M].北京:人民卫生出版社,2002:1012-1023.

15 Williamson JF,Coursey BM,Dewerd LA,et al.Guidance to users of Nycomed Amersham and North American Scientific, Inc.I-125 interstitial sources: dosimetry and calibration changes: recommendations of the American Association of Physicists in Medicine Radiation Therapy Committee Ad Hoc Subcommittee on Low-Energy Seed Dosimetry[J].Med Phys,1999,26(4):570-573.

16 张炜浩,郭志,邢文阁,等.CT导向下125I粒子植入挽救治疗肾上腺转移瘤11例近期疗效评价[J].介入放射学杂志,2013,22(10):815-818.

17 程树群,吴孟超,陈汉,等.肝细胞癌伴门静脉癌栓不同治疗方法的疗效比较[J].中华肿瘤杂志,2005,27(3):183-185.

18 Zeng ZC,Fan J,Tang ZY,et al.A comparison of treatment combinations with and without radiotherapy for hepaticellular carcinoma with portal vein and/or inferior vena cava tumor thrombus[J].Int J Radiation Oncology Biol Phys,2005,61(2):432-443.

19 翁志成,杨维竹,江娜,等.CT引导下125I放射性粒子植入治疗肝癌门静脉癌栓的疗效评价[J].介入放射学杂志,2010,19(7):535-539.

20 赵萍,祝英乔,陈忠民.肝癌继发门脉癌栓的影像学诊断[J].实用肿瘤学杂志,2007,21(4):356-357, 359.

21 夏芸,宋铖,张亚,等.彩色多普勒超声对门脉癌栓的诊断体会[J].宁夏医学杂志,2009,31(3):268-269.

22 赵丹懿，张阳，李曼奇，等.肝动脉化疗栓塞术治疗肝恶性肿瘤对肝功能的影响[J].疑难病杂志，2013，12(7)：516-518.

23 孙军辉，周坦洋，张岳林，等.门静脉支架联合125I粒子链植入序贯肝动脉灌注化疗栓塞术治疗肝癌伴门静脉癌栓[J].中华消化杂志，2014，34(1)：25-29.

24 时冰,陈海鸥.原发性肝癌介入治疗的临床观察[J].中国当代医药,2011,18(10):79-81.

25 韦勇,涂蓉,邓丹琼,等.原发性肝癌TACE介入治疗60例分析[J].现代肿瘤医学,2012,20(12):2547-2548.

26 Yamakado K,Tanaka N,Nakatsuka A,et al.Clinical efficacy of portal vein stent placement in patients with hepatocellular carcinoma invading the main portal vein[J].J Hepatol,1999,30(4):660-668.

150000 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院介入科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.09.026

2014-05-28)