临床药师对1例限制性心肌病的用药分析

蓝晓红，周永刚，邹颖，李新立

1解放军第八一医院药学科，南京 210002；2江苏省人民医院药剂科，南京 210029；3江苏省人民医院心内科，南京 2100029

临床药师对1例限制性心肌病的用药分析

蓝晓红1，周永刚1，邹颖2，李新立3

1解放军第八一医院药学科，南京 210002；2江苏省人民医院药剂科，南京 210029；3江苏省人民医院心内科，南京 2100029

通过临床药师参与心内科1例限制性心肌病的药物治疗：针对重度水肿合并低钠、低钾、低蛋白，选用利尿剂托伐普坦。针对患者白蛋白低，改用白蛋白结合率低的普伐他汀替代阿托伐他汀（蛋白结合率＞98%），降低药物的肝肾毒性。

临床药师；限制性心肌病；利尿剂；阿托伐他汀

限制性心肌病（restrictive cardiomyopathy，RCM）是以单侧或双侧心室充盈受限和舒张容量下降为特征[1]。老年限制性心肌病患者常伴有多种疾病，如重度水肿、冠心病、高血压、糖尿病，对于这类患者的个体化治疗和用药教育显得尤为重要。临床药师通过参与1例老年限制性心肌病合并右心衰竭、低钠低钾血症、重度水肿患者的药物治疗，协助医师制定了药物治疗方案，为临床治疗提供借鉴。

1 病例资料

主诉及病史患者，男性，66岁，因“反复胸闷，气短8年加重，伴双下肢浮肿10月余”于2013年7月18日入院。患者反复胸闷伴气短，每次发作持续数分钟，服用“速效救心丸”可缓解。2012年8月6日于当地医院行PCI术，术后症状明显好转，当年9月无诱因下再次出现胸闷、气短伴全身乏力、双下肢浮肿，为求进一步诊治转入我院，门诊拟“右心衰、冠状动脉粥样硬化性心脏病”收治住院。患者既往有“高血压”病史7年，近一年来口服美托洛尔后血压控制在120～110/70～80 mmHg。有吸烟饮酒史。否认食物药物过敏史。

体格检查T 37℃，P 84次/分，R 18次/分，BP 109/75 mmHg。双侧颈静脉充盈，双侧甲状腺未及肿大。双肺听诊呼吸音粗，右侧肺可闻及哮鸣音，左下肺可闻及湿罗音。腹膨隆，移动性浊音阳性。双下肢重度浮肿。

辅助检查心电图示：窦性心律，肢体导联低电压，房早伴非持续性室速。心脏彩超示：中度二尖瓣关闭不全，中度三尖瓣关闭不全，少量心包积液，EF57.9%。血常规：红细胞计数3.15×1012/L，血红蛋白96 g·L-1；血生化指标：钾3.2 mmol·L-1，钠134.9 mmol·L-1，氯96.3 mmol·L-1，白蛋白33.20 g·L-1；脑钠肽2502.00 ng·L-1；甲状腺功能：促甲状腺激素（TSH）4.54 mIU·L-1。

诊断冠状动脉粥样硬化性心脏病（1）、心功能Ⅲ级（2）、PCI术后。

2 主要治疗过程

入院后患者初始治疗方案给予呋塞米20 mg iv p、螺内酯20 mg po qd利尿；氯化钾缓释片0.5 g po tid纠正电解质；阿托伐他汀钙20 mg po qn调脂稳定斑块；氯吡格雷50 mg po qd抗血小板；美托洛尔片6.25 mg po bid、培哚普利2 mg po qd降压改善心功能；奥美拉唑肠溶胶囊20 mg po qn保护胃粘膜。7月21日呋塞米加至40 mg iv p，患者以右心衰竭症状为主，双下肢仍重度水肿。改用托拉塞米静脉推注8天，剂量由10 mg、20 mg、30 mg逐渐加大，重度水肿症状未缓解。7月24日考虑到患者心衰症状严重、顽固性低钠血症、双下肢重度水肿，给予托伐普坦15 mg po tid。7月31日双下肢水肿症状明显缓解，改为托伐普坦15 mg po qd。8月5日生化指标示：K+3.7 mmol·L-1，Na+134.6 mmol·L-1。

3 用药分析

该患者本次入院以右心衰竭症状为主，双下肢重度水肿，入院后查有低钠、低钾血症，利尿效果差。加强利尿改善右心功能，纠正血钠、血钾水平是该患者此次入院较为棘手的药物治疗问题。同时，低钾血症重复用药及低蛋白血症他汀类药物的选择也是临床药师在治疗团队中关注的问题。

3.1 重度水肿、低钠、低钾血症患者利尿剂的选择

该患者为重度心衰和顽固性水肿，袢利尿为首选。入院后使用呋塞米静脉推注5天，剂量由20 mg· d-1增加至60 mg·d-1效果不佳，改用托拉塞米静脉推注8天，剂量由10 mg、20 mg、增加至30 mg，患者仍存在双下肢水肿、腹胀症状缓解不明显。考虑由充血性心力衰竭所致的水肿，托拉塞米每日最大剂量不超过40 mg·d-1，疗程不应超过一周。患者对如此大剂量利尿剂也无反应，则可能出现了“利尿剂抵抗”。对于该重度心衰伴顽固性水肿、低钠低钾血症的患者在利尿剂抵抗的情况下，如何选择有效的利尿剂，减轻心脏负荷是临床药物决策的主要问题。

托伐普坦片于2009年5月19日被美国FDA批准上市，主要用于治疗高容或等容性低钠血症伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合征[2]。托伐普坦是高选择性血管精氨酸加压素V2受体拮抗剂。正常状态下，肾小管集合管对自由水是不通透的；病理状态下，抗利尿激素（ADH）增高，作用于肾小管集合管上的V2受体，打开水通道，让集合管中的自由水重新回到血管中，增加了血管容量，导致低钠血症。服用托伐普坦后，与肾脏集合管的V2受体的结合，阻止了抗利尿激素的作用；将病理状态下出现的水通道重新封住[3]。托伐普坦增加尿液中水的排泄，且是不含电解质的游离水的排泄，这样就减少水潴留，从而降低血容量并使血钠离子恢复到正常水平。临床大量循证医学研究显示，托伐普坦与安慰剂相比具有提高血清钠浓度的作用，多数治疗组病例血清钠回复到正常值范围，因此托伐普坦对低钠血症患者有明显疗效[4]。因此，药师建议给予托伐普坦口服治疗。

患者7月24日始服用托伐普坦，三天后尿量明显增加，每天3400 mL左右，水肿症状明显缓解，血钠水平由服药前128.4 mmol·L-1上升至132.9 mmol·L-1。随后停用该药4天，患者双下肢水肿症状加重，尿量明显减少。患者7月31日加用托伐普坦15 mg po qd，尿量增加，体重减轻，双下肢中度水肿。当给予高选择性血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦后，不仅可快速纠正左心室功能不全的发展，还可纠正右心衰竭、体循环淤血和血钠过低的症状。该患者托伐普坦联合托拉塞米治疗心力衰竭合并低钠血症患者，效果显著。水肿症状减轻的指标包括呼吸困难减轻，水肿减轻，肺部罗音减少，肝脏回缩，体重下降，颈静脉怒张减轻，奔马律消失等。利尿剂是唯一最充分控制心衰液体潴留的药物。合理使用利尿剂是其它药物治疗心衰的基础。适当应用利尿剂，切忌长期应用，以间歇用药为宜；应根据血生化结果以确定是限钠还是补钠；ACEI对心衰伴低钠血症治疗效果良好；托伐普坦对水肿合并低钠血症的患者疗效较好。

3.2 低钾血症重复用药

该患者入院时血钾3.2 mmol·L-1，水肿严重给予排钾利尿剂，入院期间全程给予氯化钾缓释片1 g，po tid，8月14日至15日给予枸橼酸钾2.9 g po qd，存在重复用药的现象，经过与医师沟通后，8月16日停用枸橼酸钾。

3.3 低蛋白血症时他汀类药物的选择

该患者为限制性心肌病、右心衰合并低蛋白血症，入院后7月18日、7月28日、8月5日监测白蛋白分别为33.2、34.8、33.6 g·L-1。正常人体内血浆蛋白的多少，不会影响药物的浓度，但对于低蛋白血症的病人，使用阿托伐他汀这类蛋白结合率较高的药物，易增加药物毒性[5]。阿托伐他汀的蛋白结合率＞98%，经CYP3A4代谢，会增加肝脏毒性、横纹肌溶解及相互作用的发生率。

他汀类药物的选择冠状动脉粥样硬化PCI术后患者，他汀对于稳定斑块是必不可少，2013年《他汀类药物防治缺血性卒中/TIA专家共识》将他汀类药物为卒中二级预防推荐。该患者白蛋白较低，应选择低蛋白结合率、不经CYP3A4代谢的他汀类药物。在目前使用的他汀类药物中普伐他汀为水溶性，横纹肌溶解发生率较低，蛋白结合率低，仅为53.1%，减少药物毒性的发生；且不经过CYP3A4代谢，减少药物的相互作用。而阿托伐他汀为脂溶性，在目前上市的他汀类药物中横纹肌溶解发生率最高；蛋白结合率为98%，经CYP3A4代谢，增加肝脏毒性、横纹肌溶解、相互作用的发生。药师建议选用普伐他汀20 mg，po qd，以避免增加药物的毒性。

他汀类的药学监护[6]①肝酶的监测。FDA于2012年对所有他汀类说明书进行修改，修改后的说明书推荐在开始他汀类药物治疗之前及之后根据临床情况适当进行肝酶检测。药师建议患者在开始他汀类治疗后1个月左右复查肝功能，如出现下列情况，应调整治疗方案：肝酶升高不超过3倍ULN时，无需调整药物剂量；肝酶升高大于3倍ULN时，随访，重复检测；停半月内连续两次＞3倍，停药；停药待肝酶下降后，可换用水溶性他汀。②肌酸激酶（CK）的监测。服用他汀类药物大多有一过性CK升高，但如果患者有肌肉触痛、压痛或疼痛等肌肉症状时，先排除常见的原因，如甲状腺机能低下，再密切关注CK的变化，每周监测CK，若症状可以耐受，CK正常或轻度升高（＜10 ULN，ULN指10倍高限），可继续他汀类治疗（维持原剂量或减量）。如CK中度或明显升高（＞10 ULN），则停用他汀类，直到症状消失后再重新启用。③药物相互作用的避免。他汀类所致肌病除CK异常升高、发热、肌肉疼痛、无力等药效学指标外，还可测得增高的他汀血药浓度。在与他汀类有药动学相互作用的药物中，为避免阿托伐他汀血药浓度的升高，应选用水溶性大的普伐他汀和氟伐他汀，且服药期间尽量避免大量饮用柚子汁＞1.2 L·d-1、增加毒性反应的风险。

4 讨论

病人在院治疗期间合并低钠、低钾血症，托伐普坦在限制性心肌病右心衰合并顽固性水肿的治疗中发挥了重要作用；口服补钾药物不应重复用药；该患者低蛋白血症，应选择水溶性、蛋白结合率低、避免经CYP450代谢增加相互作用的他汀类药物—普伐他汀。临床药师协助医生制定用药方案，并提出以下药学监护计划：（1）提醒医师应用托伐普坦期间定期检测电解质，补钾期间密切监测血钾。（2）他汀类药物使用应定期监测肝肾功能，避免相互作用，注意停药指征。（3）他汀类药物服用时避免服用柚子汁。

该患者在药师参与给药方案的制定下，患者双下肢水肿症状明显减轻。利尿剂抵抗疗效不佳时，临床药师积极参与病例讨论，运用所学的药效学、药动学知识，分析、查找原因，并协助医师及时调整治疗方案；在病情好转时考虑患者低蛋白血症，加强药学监护，避免毒性获得了较好的临床疗效。此案例充分体现了临床药师对临床治疗的价值。

[1] 齐建光，杜军保.限制性心肌病的诊断和鉴别诊断[J].中国医刊，2009，44(10）：12-15.

[2] Shoaf SE et al.Pharmacokinetics,pharmacodynamics, and safety of tolvaptan,a nonpeptide AVP antagonist, during ascending single-dose studies in healthy subjects[J].J Clin Pharmacol,2007,47:1498-507.

[3] Kumar S,Berl T.Vasopressin antagonists in the treatment of water-retaining disorders[J].Semin Nephrol，2008,28:279-88.

[4] 李玲，白桦.托伐普坦治疗心力衰竭患者低钠血症的疗效与安全性[J].中华心血管病杂志，2011，39（10）：936-40.

[5] Vasilios G,Athyros MD,Konstantinos Tziomalos MD. Safety and efficacy long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin andCoronaryHeartDiseaseEvaluation(GREACE) Study:apost-hocanalysis[J].Lancet,2010,376: 1916-22.

[6] Armitage J.The safety of statins in clinical practice[J].The Lancet,2007,370:1781-90.

Pharmaceutical Care for One Case of Restrictive Cardiomyopathy by Clinical Pharmacist

LAN Xiao-hong1,ZHOU Yong-gang1,ZOU Ying2,LI Xin-li3
1Department of Pharmacy,Hospital 81th of PLA,Nanjing,Jiangsu 210002,China;2Department of Pharmacy,3Department of Cardiology,The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing Jiangsu 210029,China

Clinical pharmacists implementing pharmaceutical care in drug treatment of a patient with restrictive cardiomyopathy combined right heart failure,severe edema,hyponatremia,hypokalemia,hypoproteinemia is reviewed in this article.Instead of furosemide,tolvaptan was recommended for its little effect on serum potassium and better security role on serum sodium.Potassium-sparing drugs should not be reused.Besides, atorvastatin was replaced with pravastatin which has lower albumin binding rate to reduce the toxicity of liver and kidney.

Clinical pharmacist;Restrictive cardiomyopathy;Diuretics;Atorvastatin;Analysis and intervention

R969.3

A

1673-7806（2014）02-177-03

蓝晓红，女，主管药师

E-mail:xiaohonglan6@hotmail.com

2013-11-16

2013-12-06