19例耐多药结核病患者的药学监护*

魏润新，李敏

1泰州市人民医院，泰州 225300；2南京医科大学药学院，南京 210029

19例耐多药结核病患者的药学监护*

魏润新1，李敏2

1泰州市人民医院，泰州 225300；2南京医科大学药学院，南京 210029

对19例耐多药结核病患者进行药学监护，提高患者的依从性和治疗效果。19例患者有12例出现了不同程度的不良反应；6例使用卷曲霉素的患者中有4例出现低血钾；7例使用对氨基水杨酸的患者中有5例出现腹泻；2例使用环丝氨酸的患者出现了由药物引起的精神症状。药师分别进行了一般药学监护和重点药学监护。

耐多药结核；药学监护；不良反应；依从性

自20世纪90年代以来，耐多药结核病疫情回升已成为威胁全球的公共卫生问题。我国作为全球27个耐多药肺结核高负担国家之一，每年新发耐多药结核患者位居全球第二位[1]。为了控制耐多药结核病疫情的蔓延，2006年10月起中国全球基金耐多药结核病项目开始实施，在全国52个地（市）开展耐多药结核患者的发现、治疗和管理工作，开展为期24/30个月的规范化治疗，以及在治疗过程中开展全程规范的治疗管理[2]。泰州市人民医院2013年4月底共收治19例耐多药肺结核患者，在诊治过程中，临床药师参与了治疗过程的药学监护，在患者的用药教育、药物不良反应的防治、患者依从性管理等方面开展工作，取得了良好成效。

1 患者资料

19例患者均确诊为参加中国全球基金结核病项目入院治疗的耐多药肺结核病人，其中女8例，男11例，年龄22～70岁，患结核的年限在6个月～30多年，其中有5例患者重复入院进行治疗。耐多药肺结核的确诊皆为有资质的单位：南京市胸科医院13例；泰州市疾病控制中心5例；上海市卫生临床中心1例。

2 方法

根据耐多药肺结核的治疗方案，收集整理药物的作用特点、不良反应，明确患者的监护要点及观察指标；治疗前向患者讲解药物的作用及相关注意事项，治疗过程中关注患者的肝肾功能及其他检测数值，及时和医护人员沟通药物治疗和护理中的问题；患者出院时对其院外用药进行教育。

2.1 患者治疗方案

患者治疗过程中药物的选择需考虑患者的年龄、结核治疗史以及药敏结果，选择至少包括4种有效的抗结核药物组成的个体化治疗方案[2-3]。19例患者入院后所采用的治疗方案共有11种，见表1。

表1 19例患者入院治疗方案

2.2 药物种类及作用特点

世界卫生组织根据药物的疗效、使用经验将抗结核药物分为5组，各组药物及其作用特点见表2。

2.3 抗结核药物不良反应及其监护要点

见表3。

表2 抗结核药物分类和作用特点[2，4]

表3 抗结核药物的监护要点[5-7]

3 一般病例与特殊病例的药学监护

19例患者中有12例出现了不同程度的不良反应，主要有皮疹、胃肠道反应、肝肾功能异常、尿酸升高、低血钾症、精神症状等。6例使用卷曲霉素的患者中有4例出现低血钾；7例使用对氨基水杨酸的患者中有5例出现腹泻；2例患者使用环丝氨酸过程中先后出现了药物引起的精神症状。对此临床药师分别进行了一般药学监护和重点药学监护。

3.1 一般药学监护

药师将用药过程中可能出现的常见不良反应告知患者和家属，让他们注意观察，药师在早查房时也予以关注，出现问题时与医患沟通，提出建议和注意事项。患者中共出现胃肠道反应11例，以腹泻最为常见，用蒙脱石散止泻并进行保肝治疗，2例采取停药处理；有9例出现肾功能异常，嘱患者多饮水；有2例出现轻度的肝功能损害，针对性地进行了保肝治疗。

3.2 重点药学监护

治疗过程中有4例出现低钾血症；2例出现精神症状；2例出现较严重腹泻。对这些典型不良反应的患者采取了重点药学监护。药师全程跟踪患者的诊疗及用药过程，每日二次观察患者的情况，及时查阅患者最新检查结果，并写入药历，进行文献复习和不良反应监测，将有关情况及时与医生讨论，与患者沟通，提出建议。

3.2.1 卷曲霉素导致的低钾血症患者的药学监护

（1）病例状况患者，女性，45岁，2007年患“肺结核”，曾经规范抗结核治疗一年余后停药。患者2012-09确诊为“耐多药肺结核”。抗结核治疗方案：吡嗪酰胺0.4 g po tid、卷曲霉素0.5 g im qd、左氧氟沙星0.75 g po qd、对氨基水杨酸4 g po bid、丙硫异烟胺0.25 g po bid。出院后患者继续服用及肌注抗结核药物，2012-10-28患者出现双下肢乏力不适，查电解质提示：血钾：1.91 mmol·L-1，拟“低钾血症”收入病房。

（2）主要治疗过程和药学监护即进行补钾治疗，第3天生化检查钾：2.6 mmol·L-1，药师分析患者低钾血症可能是由抗结核药卷曲霉素所致，建议停用卷曲霉素后，再给予补钾治疗，医疗组经讨论同意停用卷曲霉素[8]；第4天患者咳嗽、咳黄脓痰，右肺闻及少许湿性啰音，查血常规：白细胞总数：11.16×109/L↑、中性粒细胞计数：8.17×109/L↑、红细胞计数：3.72×1012/L、中性粒细胞：73.2%↑。结合患者血象高，补充诊断为右肺肺炎，加用头孢他啶抗感染治疗；第7天继续抗结核、抗感染、补钾治疗；第13天加用丁胺卡那霉素增强抗结核治疗。复查生化：钾：2.76 mmol·L-1，血钾仍低，继续补钾。第15天患者咳嗽减轻，无黄脓痰，停用头孢他啶，加用胸腺五肽增强免疫治疗；第21天复查电解质：钾：3.5 mmol·L-1，血钾正常，减少补钾量。患者无恶心呕吐等消化道反应，无皮疹等过敏反应，基本耐受治疗方案，药师建议注意监测电解质；第31天出现腹泻，给予聚克和蒙托石散调节肠道菌群及止泻治疗，继续补钾、抗结核治疗；第49天患者甲状腺功能减退，药师分析：患者服用抗结核药物前查促甲状腺素正常，此次甲状腺功能异常考虑与服用抗结核药物有关，因对氨基水杨酸和丙硫异烟胺可引起甲状腺功能紊乱，建议停用对氨基水杨酸，加用环丝氨酸抗结核治疗，医疗组同意该方案；第62天患者甲状腺功能减退得到纠正，复查电解质：血钾3.68 mmol·L-1，示正常，患者病情平稳。

该患者在治疗过程中先后出现低钾、腹泻、甲状腺功能紊乱，药师经分析判断为药物不良反应并及时提醒医师，治疗组采纳其建议停用卷曲霉素、对氨基水杨酸，改用丁胺卡那霉素和环丝氨酸抗结核治疗。

3.2.2 对氨基水杨酸引起的腹泻患者的药学监护

（1）病例状况患者，男性，39岁，2009年因肺结核进行初治及抗痨方案复治，效果差。2012-06患者在泰州市疾病控制中心作痰培养：对链霉素、异烟肼、利福平、卡那霉素、卷曲霉素耐药；对乙胺丁醇、丁胺卡那霉素、氧氟沙星敏感。诊断为“两肺Ⅲ结核、涂阳、复治（耐多药）”。2012-06-27患者入院治疗。

（2）主要治疗过程和药学监护抗结核方案为：吡嗪酰胺0.4 g po tid、左氧氟沙星0.75 g po qd、对氨基水杨酸4.0 g po bid、丙硫异烟胺0.25 g po tid、丁胺卡那霉素0.5 g iv qd。第4天患者出现腹泻，用蒙脱石散止泻，嘱患者多饮盐水。继续抗结核治疗，注意观察腹泻情况；第7天患者仍解黄色稀水便，查大便常规正常，药师分析腹泻可能由对氨基水杨酸（PAS）引起的不良反应，若患者不能耐受，可考虑停用该药，患者表示暂不停用，注意观察病情变化[8]；第19天患者反复出现腹泻，药师建议停用PAS，诊疗组接受。第20天加用乙胺丁醇抗结核治疗；第21天患者精神食欲有所减退，复查肝功能：谷丙转氨酶47 U·L-1↑、谷草转氨酶:53 U·L-1↑；总胆红素：10.2 umol·L-1；钾：3.46 mmol·L-1↓；钠：143.1 mmol·L-1；氯：107.9 mmol·L-1。表明肝功能轻度异常，分析抗结核药物引起的肝功能损害，药师建议加用还原型谷胱甘肽保肝治疗，医疗组同意该建议并执行；第30天患者腹泻停止，复查血常规、肝肾功能正常。

该患者由PAS引起的腹泻症状典型，医师对药师的分析认可，停用PAS后解决了腹泻问题。

3.2.3 环丝氨酸、卷曲霉素所致精神症状患者的药学监护

（1）病例状况患者，男性，48岁，2009年诊断为肺结核，初治及抗痨方案复治至2012-06，但效果差。患者至南京市胸科医院作痰培养：对链霉素、异烟肼、丁胺卡那霉素、丙硫异烟胺耐药；对乙胺丁醇、左氧氟沙星中介；对卷曲霉素、对氨基水杨酸敏感。2012-06-01患者入院治疗，诊断为“两肺Ⅲ型结核、涂阳、复治（耐多药）”。

（2）主要治疗过程和药学监护给予吸氧；莫西沙星、卷曲霉素、PAS、阿莫西林克拉维酸钾、环丝氨酸、吡嗪酰胺抗结核治疗。第7天患者出现腹泻，查大便常规正常，加用思密达止泻；第17天患者诉仍腹泻，药师分析可能是PAS的不良反应，建议停用；第19天患者表现出一些精神症状，时有乱语。药师与主治医师讨论认为可能是由药物引起的，商请泰州市第四人民医院精神科会诊。精神科诊治后提议密切关注患者精神症状，停用可能诱发精神症状的环丝氨酸。治疗组遵嘱执行，患者精神平稳，未出现情绪不正常的现象。

该患者由环丝氨酸引起的精神症状典型，药师及时与医师进行沟通，并请精神科会诊协助治疗，停用可能诱发精神症状的药物环丝氨酸，解决了严重不良反应。

4 讨论

4.1 药学监护在耐多药患者中的重要性

目前我国针对耐多药结核病患者的治疗管理模式，主要包括自服药、全程管理和全程督导三类。从整体肺结核人群来看，主要的管理模式是归口管理[9]。对每例纳入治疗的耐多药结核患者进行药学监护，根据各项指标、临床表现、及时发现不良反应、评估疗效，并以此为依据及时协助医师调整耐多药患者的治疗方案，使治疗更加规范，从而提高患者的依从性和治愈率。

4.2 耐多药结核患者的规范治疗

耐多药结核病患者治疗过程中应该严格按照药敏实验结果合理选择药物，用药期间应该定期检测血药浓度，及时发现可能出现的毒性反应，同时应该坚持长期用药的原则，以保证临床治疗效果[3,10]。抗结核药物需要经过各种酶代谢，酶的基因多态性决定了酶对药物的代谢具有选择性。不同种族、不同地区人群的药物代谢酶的基因多态性与ADR以及临床疗效息息相关[11]。故根据药敏结果选择有效的抗结核药物，制定个体化治疗方案，已成为患者纳入治疗的前提。抗结核药物经吸收后，需要在靶部位达到一定浓度才能发挥作用，药物浓度过高会增加药物的毒性反应；反之药物浓度过低则可能诱发耐药。本组19例患者在治疗过程中没有进行血药浓度的监测，和医院没有常规开展抗结核药的TDM有关，由于患者存在个体差异，往往难以做到有针对性的疗效判断，所以在常规治疗效果不佳时，应申请进行血药浓度监测，根据监测结果及患者情况及时调整给药剂量来提高临床疗效。在和医师的讨论中，同时认识到个别基因可作为预测潜在药物不良反应的标志物，故通过基因筛查不良反应高危人群具有可行性，这对及时调整个体化治疗方案以获得较好的治疗效果具有重要意义。

4.3 抗结核药物不良反应及一般处理

临床上治疗耐多药结核病的治疗方案大多包括5种或5种以上的药物联合使用，且其疗程长、剂量大，这些都是容易产生不良反应的原因。抗结核药物的不良反应如果处理不当，将直接影响患者对治疗的依从性，使治疗不能持续进行，最终导致治疗失败[12]。

4.3.1 药物引起的胃肠道反应、肝肾功能异常的处理一般来说，胃肠道反应常出现在治疗初期，以恶心、呕吐、腹泻最为常见。出现恶心、呕吐时可把服药时间改为餐后或睡前服用，同时送检肝功能。若肝功能正常，可根据患者情况，在不影响疗效情况下适当调整可疑药物剂量；注意维持水电解质平衡，及时补液。情形严重应立即停用相关抗结核药，暂时给予制酸药对症治疗。出现腹泻，常服用整肠生、蒙脱石散等治疗，并送检便常规，若便常规检查正常，应考虑是否与服用的抗结核药物PAS有关。如患者不能耐受或症状得不到缓解，可停用相关药物，并根据患者脱水情况酌情补液。肾功能异常，表现为尿酸增高和关节疼痛。对于轻度者要求患者多饮水即可，严重者给予停药，同时给予别嘌呤醇或丙磺舒治疗，抑制尿酸合成，促进尿酸排泄，并要求患者避免进食高嘌呤食品。肝功能异常主要表现为转氨酶升高，当低于正常值上线3倍，可继续抗结核治疗，必要时加强保肝治疗，密切监测肝功能。当转氨酶超过正常值上线3倍，停用相关抗结核药物，给予短期适量激素及加强保肝治疗，监测肝功能。出现黄疸应服用消退药物茵栀黄口服液等。

4.3.2 其他少见情况的处理（1）出现视神经损害，早期予以及时处理，使用大剂量维生素B类、复方丹参、硫酸锌等辅助治疗，情况严重如出现视物模糊、视野缺损、视力减退时需及时停用乙胺丁醇。（2）出现听神经损害，如患者只有耳鸣可调整用药剂量。如患者症状无减退，应停用相关药物，给予多种维生素、ATP、氨基酸等营养神经。（3）出现甲状腺功能减退者，予以左旋甲状腺素治疗，抗结核药品可以继续使用，同时继续监测甲状腺功能。（4）出现血液系统异常，适当给予口服升白细胞药物（利血生、沙酐醇等）作对症治疗，密切监测末梢血象的变化，必要时调整治疗方案。情形严重者应立即停用所有抗结核药物，及时对症治疗，排除血液系统疾患。（5）对出现药物热者，应立即停用所有药物。根据反应轻重，给予激素或抗组胺药物，补充液体，促进排泄等治疗。（6）出现皮疹时无需停药，可用氢化可的松乳膏局部应用，口服抗组胺药物脱敏，应待症状完全消退、各脏器功能恢复正常方可重新开始治疗。

4.4 药学监护要点

临床耐多药结核病治疗过程中，通常是几种药物联合使用，致药物相互作用复杂，容易发生不良反应。对此需要进行相应的药学监护，及时发现并解决治疗过程中的不良反应。一般的药学监护要点：（1）掌握药物药理作用、不良反应、配伍禁忌，合理选择治疗药物；（2）在用药过程中药师进行全程督导，及时发现不良反应并通过专业知识分析原因；（3）找出原因后及时与医师及患者进行沟通并提出自己的建议，必要时协助医师重新调整治疗方案；（4）为保证患者出院后治疗的质量，药师应指导、宣教患者正确合理用药。

一方面，药师为临床提供安全、有效的治疗监护，能在第一时间判断出ADR发生的因果关系，发挥药学信息方面的优势，与医师共同制定个体化治疗方案，从而提高用药的安全性。另一方面，药师在临床治疗过程中加强药学监护，促进药物合理使用，提高药物治疗效果；减少药物不良反应，预防药源性疾病的发生；减少或避免不合理用药，节约药物资源，降低医疗费用，特别是对耐多药结核病这种需长期用药的患者，药学监护意义尤为重要。

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Pharmaceutical Care in 19 Cases of MDR-TB Patients from the China Global Fund TB Program

WEI Run-xin1,LI Min2
1Jiangsu Taizhou People's Hospital,Taizhou,225300;
2College of Pharmacy,Nanjing Medical University,210029

Pharmaceutical care was carried out in 19 cases of multidrug-resistant tuberculosis(MDRTB)patients to improve treatment effect.In the 19 patients,12 cases had different degree of ADR;In 6 patients using capreomycin,4 cases had hypokalemia;In 7 patients using aminosalicylic acid,5 cases had diarrhea;The 2 patients using cycloserine had psychiatric symptoms caused by drugs.Pharmacists carried out general or intensive pharmaceutical care for these patients.In conclusion,pharmaceutical care can improve patient compliance and reduce the incidence of ADR,which should become an important part of MDR-TB treatment.

Multidrug-resistant tuberculosis(MDR-TB);Pharmaceutical care;Adverse drug reaction (ADR);Compliance

R969.3

A

1673-7806（2014）02-163-05

2012年中国全球基金耐多药结核病实施项目

魏润新，男，主任医师 E-mail:wyawrx_01@sina.com

2014-02-21

2014-03-07