口服质子泵抑制剂合理使用辨析

马宗强，安洪亮

上海梅山医院药剂科，南京 210039

口服质子泵抑制剂合理使用辨析

马宗强，安洪亮

上海梅山医院药剂科，南京 210039

口服质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs）在治疗消化道疾病中的地位日益重要，然而使用过程中存在多种问题，尤其是在长程使用和联合用药过程中，据相关研究表明可能有增加骨折、心血管疾病及感染的风险。本文旨在提示临床应用PPIs应注意适应证及不同PPIs的特点，关注合并用药的相互作用及长期用药的不良反应，加强合理用药。

质子泵抑制剂；合理用药；处方分析

质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）即H+/K+-ATP酶抑制剂，其良好的疗效日益受到人们的关注。本文旨在了解这几种药物在我院的使用情况，为临床的合理用药提供参考。

1 资料与方法

资料来源于我院2012年7月至2013年6月所有门诊的口服PPIs的处方，共9242份，其中消化科用药处方为7883（占85.3%），其他科室用药处方1359张（占14.7%）。

依据2010版《中国药典》、第16版的《新编药物学》及药品说明书等相关规定，并参考国内外的一些文献，对本调查数据进行分析和统计处理，以求对PPIs的临床应用的合理性进行分析。

2 结果

处方具体分布为：奥美拉唑2085张（占22.6%），兰索拉唑3120张（占33.8%），雷贝拉唑3919张（占42.4%），泮托拉唑118张（占1.2%）。虽然每种PPI的适应症基本相同，但是不同适应症的用量及疗程[1]有所区别（见表1）。本次调查中不合理用药处方为1137张（占12.3%），单一用药时，比较规范（见表2），联合用药时情形比较复杂（见表3）。

表1 口服质子泵抑制剂在不同疾病中的用法及作用特点

表2 单一用药不合理具体表现

表3 联合用药不合理具体表现

3 讨论

3.1 PPI单用药点评

单一用药时，不合理处方数为449张，占4.85%，具体分析如下：

3.1.1 超适应症使用此类处方数为112张。PPIs的适应症是：胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合症。然而，在本次调查中，显示适应症的范围扩大了，比如腹痛、腹泻，甚至于醉酒后的不适也在使用，而且使用的时间比较长。虽然有调查显示PPIs对腹痛、胃灼热有疗效，但是PPIs同样也会引起腹痛或腹泻等不良反应。回顾研究显示，8周内使用过PPIs者，发生艰难梭菌腹泻的风险会增加[2]。在美国医院[3]，使用抑酸药物，尤其是PPIs治疗的患者，发生艰难梭菌感染相关的腹泻的风险增加。

3.1.2 长疗程使用存在风险该类处方数为124张。由表1可知，在使用PPIs治疗酸相关疾病的疗程一般为2～8周，然而，统计发现患者累积用药时间远远超过了一般疗程。

通常胃酸的pH值保持在4以下，可以有效地杀死经口腔进入体内的病原菌，这是机体自身重要的防御机制。对于接受质子泵抑制剂进行抑酸治疗的患者，如果疗程过长，致胃酸缺乏，杀菌功能减弱，将使并发其它感染（艰难梭菌感染或肺炎等）的风险升高。在荷兰的一项问卷调查研究中发现，使用抑酸药物的患者，发生感染的危险是没有使用抑酸药物患者的2.34倍[4]。

PPIs服用史超过一年或服用剂量较高的患者，可能会增加髋骨、腕骨及脊椎骨骨折的风险，尤其是50岁以上的人风险更高。Yu等[5]研究发现：老年患者使用质子泵抑制剂后，非椎骨骨折的风险增加，但骨折增加的风险仅在钙摄入减少时发生。Corley等[6]研究表明，服用质子泵抑制剂的剂量越大，时间越长（不是累积用药时间），骨折风险越高。Roux等[7]对1211名绝经后妇女服用奥美拉唑的椎骨风险进行前瞻性研究，结果根据年龄调整后表明，服用奥美拉唑者与未服用者的椎骨骨折的风险分别为1.89和0.60；多变量分析后发现，服用奥美拉唑是绝经后妇女椎骨骨折显著的独立危险因素。因此，美国FDA于2010年5月提出，将在PPIs药品说明书中加入该类产品可能引起髋骨、腕骨、脊骨骨折的风险提示。我国食品药品监督管理总局亦在2013年发布的第55期药品不良反应信息通报中对此作出了警示。

3.1.3 未注明服药时间213张处方未注明服药时间，反应了临床用药的不严谨性。时辰药理学研究提示：PPIs服药时间宜在晨起餐前半小时，此时胃壁细胞处于兴奋期，产生大量“活性泵”，故服用PPIs的抑酸作用最强[1]。

3.2 联合用药处方辨析

该类不合理处方数为688张，占PPIs相关处方总数的7.45%。

3.2.1 合用胃黏膜保护剂，未作时间调整该类处方数为94张。胶体果胶铋为胃黏膜保护剂，口服后在胃液内形成溶胶，对PPIs有不同程度的吸附作用，从而降低疗效，因此在合用时，应避免同时服用，应间隔1小时为宜，以保证疗效。

3.2.2 合用胃肠动力药未做时间调整该类处方数为317张。胃动力药多潘立酮、莫沙必利常常与PPIs联合应用，用于胃食管反流病的治疗，以增强疗效。但是胃动力药可以加速胃肠的蠕动，减少PPIs在胃内的滞留时间，减少PPIs吸收。而且抗酸药也会降低胃动力药的疗效，因此，PPIs与胃肠动力药联合使用时，应间隔1 h以上。

3.2.3 合用治疗心血管疾病的药物，未作风险提示此类处方数为154张。长期使用PPIs（超过一年）可能使血液中镁的含量降低，导致低镁血症，而常用的一些抗高血压药物如利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂等，同样会导致低镁血症，而PPIs会加速这一反应的发生，对于长期使用PPIs或合并使用的、且服用抗高血压药物的患者，应定期监测血镁含量。美国FDA于2012年3月2号对此发出了警示，提醒临床注意抗高血压药合用PPIs所产生的相互作用。

氯吡格雷、阿司匹林单用或双联抗血小板治疗，常用于治疗血小板聚集引起的一系列疾病，但常引发消化性溃疡或消化道出血等不良反应。PPIs是目前治疗和预防氯吡格雷引发的胃肠道损害的首选药。与此同时，PPIs会降低氯吡格雷的抗血小板疗效。2008年1月法国Gilard教授[8]发现并报道了奥美拉唑能显著降低氯吡格雷的抗血小板的效力，导致血栓性不良事件的风险增加。2009年Junrlink等[9]揭晓了一项以人群为基础、跨越6年的巢式对照研究：急性心肌梗死后，接受氯吡格雷治疗的患者中，同时使用抑制细胞色素P4502C19的PPIs（奥美拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑）会增加心肌梗死再发的危险性。而泮托拉唑与心梗复发再次入院无关，这可能与泮托拉唑在代谢过程中，对CYP2C19的亲和力最低，对氯吡格雷的抑制作用最弱有关，从而不影响氯吡格雷的抗血小板疗效。泮托拉唑除了通过P450同功酶代谢外，还具有独特的硫酸化Ⅱ相旁路代谢，从而不易与其它药物发生代谢酶系的竞争作用，不产生药物间的相互作用[10]。因此建议对于接受氯吡格雷治疗的患者，需要PPIs治疗时选用相互作用影响较小的泮托拉唑。

3.2.4 “三联”或“四联”用药时，药物选用不当此类处方数为123张。在治疗幽门螺杆菌（HP）感染时，由于HP可深藏于腺体细胞内，单用PPIs或抗菌药疗效不理想，于是出现了PPIs与抗菌药、铋剂等组成的“三联”或“四联”根治疗法。但在根治疗法中应避免奥美拉唑与克拉霉素的合用，因为这两者合用会提升奥美拉唑的血浆浓度，有增加药物不良反应的可能，尤其是中枢神经系统的不良反应（头痛）和胃肠道的不良反应（腹泻）。还应避免兰索拉唑与克拉霉素的合用，两者合用会发生舌炎、口腔炎和舌头变黑的不良反应[11]，具体的作用机制尚不清楚，因此两药联合应用时应监测口腔黏膜的变化，必要时换用其它抗生素，同时减少兰索拉唑的剂量。据此提醒临床在使用根治疗法时应多注意药物间的相互作用，选择合理的药物联用。

总之，随着PPIs在临床上的广泛应用，在治疗酸相关性疾病的同时，应加强对其使用的监督和管理，防止滥用。同时对临床用药的合理性给予更多的关注，尤其在联合用药时，应权衡利弊，合理应用，择优选取，从而提高治疗疗效，降低不良反应。

[1] 潘雯，叶晓芬，吕迁洲.质子泵抑制剂使用50例合理性点评[J].上海医药，2011，32（9）：425-7.

[2] 李婧，于培，郎奕.质子泵抑制剂长期使用安全性评价[J].药品评价，2011，8（20）：24-8.

[3] Aseen M,Schroeder T,Kramer J,et al.Gastric acid suppression by proton pump inhibitors as a risk factor for clostridium difficile-associated dianhea in hospitalized patients[J].AM J Gastroenterol,2008,103(9): 243-5.

[4] Lahelj RJ,Van Ijzendcorn MC,Janssen MJ,et al. Gastric acid-suppressive therapy and community-acquired respiratory infections[J].Aliment Pharmacol Ther, 2003,18(8):847-51.

[5] Yu EW,Blackwell T,Ensrud KE,et al.Acid-suppressive medications and risk of bone loss and fracture in older adults[J].Calcif Tissue Int,2008,83(4):251-9.

[6] Corley DA,Kubo A,Zhao W,et al.Proton pump inhibitors and histamine-2 receptor antagonists are associated with hipfracturesamongat-riskpatients[J].Gastroenterology,2010,139(1):93-101.

[7] Roux C,Briot K,Gossec L,et al.Increase in vertebral fracture risk in postmenopausal women using omeprazole[J].Calcif Tissue Int,2009,84(1):13-9.

[8] Gilard M,Arnaud B,Cornily Jc,et al.Influence of omeprazole on the antiplatet action of clopidogrel associated with aspirin:the randomized,double-blind OCLA Omeprazole Clopidogrel Aspirin study[J].AM Coll Cardiol,2008,51(3):256-60.

[9] Junrlink DN,Gomes T,Ko.DT,et al.Apopulationbasedstudyofthedruginteractionbetweenproton pump inhibitors and clopidogrel[J].CMAJ,2009,180(7): 713-8.

[10] Mega JL,close SL,Wiviott SD,et al.Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel[J].N Engl J Med,2009,360:354-62.

[11] 国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知（化学和生物制品卷）[S].北京：中国医药科技出版社，2010：366-73.

Analysis on Reasonable Application of Oral Proton Pump Inhibitors

MA Zong-qiang,AN Hong-liang
Shanghai Meishan Hospital,Nanjing 210039,China

The status of oral proton pump inhibitors(PPIs)in the treatment of gastrointestinal diseases has become increasingly important,however,there are several problems during the use,especially in the long-term use and combination process,related studies indicated that the use of these drugs may increase fractures,cardiovascular diseases and risk of infection.Great caution should be attached to the indications and characteristics of different PPIs,as well as their interactions with other drugs if used in combination and the adverse effects in their long term use,to achieve rational use.

Proton pump inhibitors;Rational medications;Prescription analysis

R969.3

A

1673-7806（2014）02-174-03

马宗强，男，主管药师 E-mail:1981707337@qq.com

2013-12-21

2014-01-02