中药新药临床试验伦理审查应关注的问题*

訾明杰，高 蕊 ，翁维良，李 涛，李 博，唐旭东

(中国中医科学院西苑医院医学伦理委员会，北京 100091，drzimingjie@126.com)

中医药国际化进程需要中医药临床研究按照国际通行准则进行，其伦理审查与一般临床试验审查要求是一致的，都需要审查临床试验的科学性、伦理性，在多中心的临床试验审查时需要审查项目在本中心的可实施性，同时在伦理审查时还应结合中药特点关注相关伦理学问题。《WHO/TDR操作指南:支持草药产品临床试验所必须的信息》中指出:中药有其不同于化学药物的特征，如多成分的混合物，正式研究前大量的人体使用。［1］此外还有辨证论治等特点，决定了中药临床试验有别于其他临床试验。因此，中药新药的临床试验就显得尤为重要和关键，其伦理审查也就更为复杂和特殊。中药新药临床试验伦理审查时除了关注一般临床试验中常见的科学和伦理问题，还需要关注以下问题。

1 正式研究前大量人体应用的安全性数据资料，尤其当药物组成中含有毒饮片时更应如此

除依据国家相关法规规定需要审查的资料外，伦理委员会还需要关注申请人提交的关于试验药物在正式进入临床试验阶段前的人体应用的安全性数据(尤其当药物组成中含有毒饮片时)，这些数据不限于已经发表的各种文献资料、专家验案数据、医生临床实践、医案积累资料、古代文献证据等，这是研究科学性、安全性的必要证据，也将为考量临床试验安全性提供必要的支持。《WHO/TDR操作指南:支持草药产品临床试验所必须的信息》明确指出应进行有关文献资源检索以回顾既往人体使用或现有动物数据的草药产品毒性。［1］中医临床中常用中药、中成药中不乏有毒成分的药物，如大毒药物生川乌、生附子;有毒药物天南星、半夏;小毒药物川楝子、吴茱萸、首乌等等。当以这些药物研发成为中药新药进行临床试验时，伦理委员会应关注其研发过程中(临床前)及临床使用过程中毒性、不良反应等的文献资料，并要求申办方、主要研究者提供相关的资料和数据。国家食品药品监督管理总局对中药研发过程中的毒性资料也有明确的要求，例如国家食品药品监督管理总局(CFDA)《关于印发天然药物新药研究技术要求的通知》。［2］如中药的青黛丸，CFDA就其使用风险专门发布通告，［3］根据通告内容，伦理委员会审查干预措施中含青黛丸的试验时，应关注其提供的用法用量的依据、生化指标检测值的临床报道等证据资料的细节。

2 临床适应证有无证型设置的依据

不同阶段的临床试验都有相应的研究目的，中药新药临床试验的不同阶段同时有相应的适应证及证型的考虑。如Ⅱ期临床试验往往除了要对药物的适应证、剂量、疗程等做探索外，还需要考虑中药新药的中医证型。伦理委员会审查时也需要结合药物特点、前期临床实践、长期临床医案的经验总结资料，审查临床试验的设计是否在辨证论治的基础上选择了合适的证型范围;作为证型选择依据的资料、证据是否充分。Ⅲ期临床试验的目的通常是基于Ⅱ期临床试验探索的结果进行确证性的研究，伦理委员会审查时就应根据申请审查提交的Ⅱ期临床试验探索结果，考虑Ⅲ期临床试验选择的证型是否恰当，这是对中药新药试验风险考虑的要点之一，也是中药新药伦理审查不同于一般临床试验的特点之一。如某新药的组成中有补益阳气的红参、黄芪、杜仲等，或有以补益机体之阳为主的药物时，其适应症的证型就应为阳虚或阳气虚的病症，而那些有阴虚、阴虚发热证型的受试者则不属于纳入范围。这些内容的审查都与中医药理论和临床实践经验密不可分，伦理委员需要有扎实的中医药理论功底，同时还应具备丰富的临床实践经验。

3 当与其他药物(特别是化学药)联合应用时，药物之间的相互作用及安全性问题

药物的相互作用往往是临床试验安全性的重要问题之一。当中药与其他药物尤其是与化学药联合应用时，往往不能完全或清晰阐明药物之间的相互协同/拮抗作用，这些协同/拮抗作用常常是引起药物安全性问题的重要原因，伦理委员会审查时应关注这些联合应用可能产生的安全性问题。如含红花、三七等活血化瘀中药的治疗药物，在临床试验中与基础用药华法林、阿司匹林等药物联合使用时，应考虑活血的协同作用，同时应关注安全性指标如凝血功能等情况。CFDA非常重视药物联合使用的安全性问题，经常在其网站公布药品不良反应信息。因此，这需要研究者、伦理委员会的共同关注及努力。

同时，与其他药物(特别是化学药)联合使用时，伦理委员会还应关注方案中是否考虑了可能出现的合并用药的风险，这样的考虑应该以“应急预案”或“中止标准”出现，并在知情同意书中充分告知患者。这也是具体保护受试者的措施之一。

4 用药剂量及疗程探索的依据

临床试验中的中药新药的用药剂量和疗程一般是根据药物正式进入临床前大量人体应用的经验及药物制剂过程中生药含量等因素制定的，伦理审查时应关注申请人提交的这些临床前人体应用数据是否可靠，从而审查用药剂量及疗程探索是否具有科学性、安全性。在临床试验的不同阶段，对用药剂量和疗程的研究目标是不同的，一般在Ⅰ期正常人体测试阶段，基于临床前动物试验的数据来评估药物的安全性和耐受性，并初步探索药物的剂量范围;Ⅱ期临床试验的Ⅱa期、或Ⅱb期将探索不同剂量、不同疗程;Ш期临床试验往往是确证性的研究。这三期需要伦理委员会根据不同试验阶段，结合疾病的特点和药物的特性，审查相应的证据性资料。对于超过药典或日常应用中的大剂量中药饮片，伦理委员会应审查其有无超剂量应用的依据，以及临床应用的可操作性。伦理委员应对药物的安全剂量及使用范围有充分的了解和认识，并具备良好的中医药基本知识。

5 结合疗效评价方法(证候疗效或疾病疗效)评估受益与风险

伦理委员会的重要职责之一是评估临床试验的风险和受益。风险与受益评估不是一个技术性评估，它通常取决于社会通行的标准和受试者对风险和受益的判断，不同的伦理委员会可能对某一具体试验的风险和受益的评估结果有不同。风险有包括来自临床治疗过程中产生的医疗风险和来自临床试验的风险，伦理委员会需要考量的是试验风险，同时需要结合受试者的特征和临床特点，这使得考量风险和受益时又有实际的难度。［4］伦理审查通过对风险的鉴别与评估，来确定风险已在可能的范围内最小化;同时结合中医临床疗效评价的方法(如证候疗效/疾病疗效)评估受试者预期的受益，从而确定风险与受益比是否合理。由于疗效评价的方法是科研设计中的重要内容，所以伦理委员会要综合考虑研究的整体性，并具备较高的科研素养，将中医药基本理论知识与科研方法学结合运用，考量、鉴别、评估临床研究的实际风险与临床治疗风险。

临床试验的风险和受益不仅是初始审查需要考量的重要内容，在临床试验执行中，还需要通过跟踪审查对受试者的风险和受益进行持续伦理审查和评估。伦理委员会将审查申请人提交的年度进展报告，该报告中至少应包含受试者入组情况、严重不良事件发生情况，研究是否有新进展以及对现有研究的影响等，通过审查这些内容以判断研究对受试者的风险是否有改变。

6 试验药物的辅料(掺和物)是否符合相关标准

药用辅料是药品的重要组成部分，直接影响药品的质量。一直以来，CFDA对药用辅料生产、使用、监管有明确的规定，伦理委员会在审查临床试验方案的同时，应关注临床试验用药物(含对照药物)的检测报告，以进一步审查临床试验的风险。相关的标准在CFDA 的网站(http://www.sda.gov.cn)可以查询到。

7 选择安慰剂作为对照的伦理要求

根据国际医学科学组织委员会(CIMOS)、《人体生物医学研究国际道德指南》及2008年世界医学会韩国首尔会议对《赫尔辛基宣言》补充和修订的伦理原则，临床试验的对照选择应符合如下要求:一般而言，诊断、治疗或预防性干预试验中对照组的受试者，应得到公认有效的干预;某些情况下，使用一个替代的对照，如安慰剂或“不治疗”，在伦理学上是可接受的，但应非常审慎。安慰剂可用于:①当前没有公认有效的干预措施时;②有充分的理由表明必须使用安慰剂来确定一种干预措施的有效性或安全性，并且如果采用其他公认有效的干预作为对照将会产生科学上不可靠的结果，而使用安慰剂不会增加受试者任何严重的，或不可逆损害的风险时。安慰剂使用必须极其谨慎。伦理委员会需要格外关注安慰剂使用的安全性、必要性、可操作性等具体细节。

如心血管项目临床试验，伦理审查的焦点不仅集中在运动平板试验可能带来的风险，还要特别关注心血管疾病的临床试验是否可以采用安慰剂作对照。CFDA在2011年发布《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛和女性更年期综合征临床研究技术指导原则》时明确指出:“对于限定于冠心病稳定性劳力性心绞痛分级I、Ⅱ级的患者，在短效抗心绞痛制剂的基础治疗下，用安慰剂对照是可行的。”这就提示安慰剂作对照项目的伦理审查，应着重关注安慰剂的选用是否有相应的应急措施和保护措施，而不应一概而论。

8 改变中药传统给药途径或功能主治的药物临床试验

有些临床试验的试验用药不是药物传统的给药途径或传统的功能主治，这就需要关注改变给药途径或功能主治的药物是否安全可靠;是否具有可靠的安全性数据或证据;并且同时需要关注该药物原有的药性是否被改变;是否会对人体产生不良反应。如葛根与葛根素;黄芪与黄芪皂苷;人参与人参皂苷;红花与红花黄色素等。

9 自命名、自拟方的中药复方制剂的临床试验

在中药临床试验中还有一类试验，是临床研究者经过多年反复实践总结出的中药复方，经过加工制剂后，赋予新的名称或药名，应用于临床试验，希望通过临床试验来获取数据资料以便进一步研发。伦理委员会审查这样的研究项目时，首先应了解其是否符合国家药品生产、注册等相关法规，并对其研究意图进行深入了解。这也是现实工作中需要考虑的内容之一。

医学科学研究的根本目的是发展医学科学，更好地为防病治病、增进人类的身心健康服务。近年来，随着循证医学的兴起，强调任何医疗决策都应遵循和应用当前最好的科学证据，因此对临床试验的要求越来越高。遵循伦理原则，参照国际标准，是中医药不断发展走向国际化的关键内容之一。伦理委员会肩负着保证受试者的尊严、权利、安全和健康的职责，随着医学科学的进步，临床试验也越来越复杂，伦理委员除了必须具有中医药专门知识，特别是将中医药基础理论与科研方法结合运用、理解中药新药的临床试验，并不断学习、加强培训、深入探讨中药新药临床试验的科学设计、伦理设计，以及研究所涉及的统计、试验质量管理等方面的知识，只有这样才能切实保护受试者的权益与安全。

［1］ 汪秀琴，熊宁宁，卜擎燕，等.WHO/TDR操作指南:支持草药产品临床试验所必须的信息［J］.中国临床药理学与治疗学，2007，12(5):582－585

［2] 国家食品药品监督管理总局.关于印发天然药物新药研究技术要求的通知［Z］.国食药监注［2013］，7 号.

［3] 国家食品药品监督管理总局.药品不良反应信息通报［EB/OL］.http://www.cdr.gov.cn/xxtb_255/ypblfyxxtb/201305/t20130530_5481.html，(2013－05－30)［2013－12－20］.

［4] 汪秀琴，熊宁宁，刘沈林，等.临床试验的伦理审查:风险与受益分析［J］.中国临床药理学与治疗学，2003，8(6):718 －720.