慢性粒细胞白血病对伊马替尼的耐药机制研究进展

苗圣超 糜坚青

(上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科，上海 200025)

慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一种造血干细胞克隆增殖性疾病。95%以上的CML患者可检测到特征性的费城(Ph)染色体和bcr-abl融合基因。该融合基因编码一种具有酪氨酸激酶活性的蛋白，通过一系列复杂的细胞信号转导途径，使造血干细胞发生异常转化而导致CML的发生[1]。伊马替尼是治疗CML的一线药物，但随着伊马替尼的临床应用范围的扩大和时间的推移，耐药现象逐渐显现。

1 CML发病机制

95%以上的CML患者体内可检测到异常的Ph染色体，它是由9号染色体和22号染色体的长臂相互易位构成[t(9；22)(q34；q11)]。这种易位使位于9号染色体长臂(9q34)上的原癌基因abl和位于22号染色体长臂(22q11)上的bcr基因重新组合，从而形成bcr-abl融合基因。形成融合基因时，abl基因的断裂点较固定，而bcr基因的断裂点不一，常集中在m-bcr、M-bcr和μ-bcr 3个区域[2]。从而产生不同形式的bcr-abl融合基因，进而表达分子质量为190 kD、210 kD、230 kD的融合蛋白P190、P210、P230。P190主要见于急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)，P230主要见于慢性中性粒细胞白血病(chronic neutrophilic leukemia，CNL)，P210主要见于CML。CML相关的bcr基因断裂点常位于M-bcr，形成的融合基因转录产物为b2a2或b3a2，进而表达融合蛋白P210[3]。P210融合蛋白在CML的发病中起关键作用，它具有异常增强的酪氨酸激酶活性，与三磷酸腺苷(ATP)结合后激活Ras/MAPK、PI3K/Akt、STAT5等通路，导致细胞恶性增生、凋亡障碍，使骨髓基质细胞黏性下降，造成造血干细胞的恶性转化，进而导致CML的发生[4]。

2 伊马替尼作用机制

伊马替尼是人工合成的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗Ph染色体阳性的CML急性期、加速期或α-干扰素治疗失败的慢性期患者。目前，伊马替尼已成为治疗CML的一线药物，它通过竞争性抑制ATP与酪氨酸激酶催化中心的结合，阻断酪氨酸激酶的活化，进而干扰CML细胞生存，达到治疗的目的[5-6]。

3 伊马替尼的耐药机制

伊马替尼的耐药特点呈现多样化，常见的有以下几种：(1)一些新诊断CML的患者对伊马替尼不敏感，不能达到完全血液学缓解，另外，20%～25%患者不能达到完全细胞遗传学缓解[7]；(2)95%以上的CML患者应用伊马替尼后，虽然已经获得完全细胞遗传学缓解，但体内仍残留BCR-ABL阳性的细胞[8]，这些细胞对伊马替尼耐药，成为疾病恶化的诱因；(3)20%～25%的CML患者，起初对伊马替尼敏感，但在治疗过程中会很快产生耐药；(4)伊马替尼对大部分CML慢性期患者有效，但对加速期和急性期患者不敏感，容易出现耐药[9]。伊马替尼的耐药机制可分为BCR-ABL依赖的耐药机制和BCR-ABL非依赖的耐药机制。

3.1 BCR-ABL依赖的耐药机制

3.1.1 点突变 BCR-ABL点突变是伊马替尼耐药的主要机制，约50%耐药患者可检测到点突变[10-11]。迄今为止，已发现90多个不同的点突变与伊马替尼耐药有关[12-13]。突变的BCR-ABL激酶由于氨基酸发生改变，引起激酶结构的改变，直接阻断或间接干扰了伊马替尼与BCR-ABL激酶的结合，从而导致耐药的产生[14]。根据BCR-ABL激酶空间结构，点突变可以发生在以下位置：ATP结合环(P-环，第244～255个氨基酸残基)、激活环(A-环，第381～402个氨基酸残基)、催化域(第350～363个氨基酸残基)、直接与伊马替尼结合的残基[15]。BCR-ABL突变影响CML患者对伊马替尼的敏感性，且不同的突变类型和位置引起的耐药程度不同[16-18]。其中，T315I突变和P-环突变是最常见的突变[11,19]，占所有突变类型的85%。T315I突变是第1个被报道的ABL激酶点突变[20]。BCR-ABL激酶第315位的苏氨酸(T)通过氢键直接与伊马替尼结合，然而，当苏氨酸突变为异亮氨酸(I)时，异亮氨酸由于缺乏氢键而不能与伊马替尼结合[21]，同时异亮氨酸庞大的体积增加了伊马替尼的空间位阻[22]，从而阻断了伊马替尼与BCR-ABL激酶的结合。P-环突变主要发生于加速期和急性期的CML患者，与其他位置的突变相比，发生P-环突变的CML患者将更迅速地进展至加速期，且预后更差[18]。

3.1.2 移码突变 大多数已知的BCR-ABL突变是点突变，移码突变非常罕见。移码突变包括插入突变和缺失突变2种形式。2012年Park等[23]报告，在2例韩国CML患者中发现了1个新的插入突变，该突变是由BCR-ABL激酶域中插入35个碱基引起的(p.Cys475Tyrfs * 11)。此外，他们发现，与点突变相比，移码突变引起的耐药程度可能更严重。

针对BCR-ABL突变，第2代酪氨酸激酶抑制剂如达沙替尼、尼罗替尼应运而生。第2代酪氨酸激酶抑制剂对大部分的BCR-ABL突变有效，但是对一部分BCR-ABL突变却不敏感，尤其是T315I突变。长久以来，因为缺乏有效的治疗方法，T315I突变成为临床的难题。Cassuto等[24]证实，第3代酪氨酸激酶抑制剂帕纳替尼对所有突变类型耐药的CML细胞株均有效，尤其是T315I突变。2012年12月14日，帕纳替尼获美国FDA批准上市，为酪氨酸激酶抑制剂耐药的CML患者带来了福音。

3.1.3 BCR-ABL蛋白高表达 BCR-ABL高表达的发生机制仍不明确。Gorre等[20]发现，11例获得性耐药患者中有3例体内可检测到bcr-abl基因的扩增。但是，在一些耐药的患者中，虽然BCR-ABL蛋白是高表达的，却未发现bcr-abl基因扩增，说明除了bcr-abl基因扩增外，BCR-ABL高表达可能还与其他机制有关[25-26]。此外，Barnes等[27]发现，CD34+的CML细胞中BCR-ABL表达水平的不同可能使其对伊马替尼反应的程度与持续时间不同，如在加速期BCR-ABL表达相对较高的细胞可较快出现伊马替尼耐药；研究[28-29]发现，伊马替尼无法彻底清除原始细胞(lin-CD34+CD38-)，可能与BCR-ABL蛋白在这些细胞中表达水平较高有关。Kumari等[30]发现，BCR-ABL的高表达能催化BCR-ABL突变和伊马替尼耐药的发生。

3.2 BCR-ABL非依赖的耐药机制

3.2.1 药物流入和流出 可能与伊马替尼耐药有关的外排性转运蛋白主要包括P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp；也称ATP binding cassette B1，ABCB1)、多药耐药相关蛋白-1(multidrug resistance-associated protein 1，MRP1；也称ATP binding cassette C1，ABCC1)和乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP，也称ATP binding cassette G2，ABCG2)。伊马替尼耐药相关的摄入性转运蛋白主要为人有机阳离子转运体1(human organic cation transporter 1，hOCT-1)。

伊马替尼耐药相关的药物转运蛋白中研究较多的是P-gp。P-gp是由多药耐药基因MDR1编码的一种跨膜糖蛋白，它消耗ATP的同时将胞内亲脂性的药物泵出细胞，通过降低胞内药物浓度而导致耐药的发生。Mahon等[25]首次报告，伊马替尼的耐药与P-gp的高表达有关。但是，Hatziieremia等[31]发现，P-gp介导的耐药在CD34+的CML祖细胞中不明显。Deenik等[32]发现，接受高剂量伊马替尼治疗的CML患者产生的耐药与MDR1的基因多态性有关，表明伊马替尼的耐药与P-gp有关。

MRP1也是一类跨膜糖蛋白，它需通过消耗ATP与谷胱甘肽(glutathione，GSH)结合，将带负电的药物逆浓度梯度泵出细胞，降低细胞内药物浓度，从而导致耐药。然而，也有学者持相反意见，如Mukai等[33]和White等[34]认为，伊马替尼不是MRP1的底物，伊马替尼耐药与MRP1无关。

ABCG2首先从乳腺癌细胞中被发现，故又称为BCRP。近年来研究发现，它在多药耐药方面起着不可忽视的作用。然而，对于伊马替尼是ABCG2的底物还是抑制物，目前仍有争议[35-36]。Nakanishi等[37]使表达BCR-ABL蛋白的CML细胞系K562细胞选择性表达ABCG2，形成细胞系(K562/BCRP-MX10)，发现ABCG2可以保护BCR-ABL阳性的细胞免受伊马替尼的杀伤；他们随后发现，BCR-ABL蛋白通过激活PI3K-Akt通路上调ABCG2的表达，而伊马替尼则通过抑制BCR-ABL蛋白的活性下调ABCG2的表达。但是， 该实验是在人工导入ABCG2的基础上进行的，而内源性的ABCG2是否在CML细胞中具有以上作用仍待进一步研究。

hOCT-1是与伊马替尼耐药相关的摄入性转运蛋白。Thomas等[38]认为，伊马替尼通过hOCT1转运到细胞内。White等[34]也认为，hOCT1介导的伊马替尼可进入细胞。Wang等[39]认为，hOCT1表达的减少可能和伊马替尼的临床效应不佳有关。

虽然已有大量药物转运蛋白的研究，但关于它们在伊马替尼的耐药机制中发挥的作用仍有争议，仍需进行进一步的研究。

3.2.2 SIRT1去乙酰化增多 哺乳动物SIRT1是酵母沉默信息调节因子Sir2(silence information regulator 2)的同源物，是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)依赖的蛋白去乙酰基酶[40]。作为代谢应激感受因子，在细胞遭受代谢、氧化和毒性应激时，SIRT1通过将P53[41-42]，Ku70[43]和FOXO[44]蛋白等多种底物去乙酰化，维持细胞的存活。许多研究[45-48]表明，在原发性实体瘤和血液恶性肿瘤中，SIRT1的表达增多。然而，SIRT1激活在造血祖细胞的恶性转化和CML发展中的作用仍不清楚。Wang等[49]发现，SIRT1在CML细胞株KCL-22和K562中表达明显增加。随后，Yuan等[50]证实，BCR-ABL可以在转录水平激活SIRT1。伊马替尼可以通过抑制BCR-ABL而部分减少SIRT1的表达，进而增强CML细胞对伊马替尼的敏感性。敲除SIRT1基因并联合应用伊马替尼可以延长CML小鼠模型的生存期。Wang等[51]证明，抑制SIRT1的去乙酰化或敲除SIRT1基因可以阻断应用酪氨酸激酶抑制剂导致的BCR-ABL获得性突变以及CML复发。以上研究表明，SIRT1可能成为克服伊马替尼耐药的潜在治疗靶点。

3.2.3 SK-1/S1P表达的增加 鞘磷脂(sphingomyelin)是膜脂质的一个家族，包括神经酰胺(ceramide，Cer)、鞘氨醇(sphingosine，Sph)和1-磷酸鞘氨醇(sphingosine 1-phosphate，S1P)等，对调节脂质双分子层的流动性和结构具有重要作用[52]。这些分子在细胞增殖、凋亡、转移和衰老及炎性反应中发挥了必要作用[53-55]。Cer发挥促细胞凋亡的作用，而S1P则促进细胞增殖或抗凋亡。Cer可被神经酰胺酶水解成鞘氨醇(Sph)，在鞘氨醇激酶(sphingosine kinase，SK)中的SK-1或SK-2的作用下，Sph被磷酸化，得到S1P[56]。Baran等[57]报告，在K562细胞株中，SK-1介导的Cer和S1P平衡的改变导致了伊马替尼的耐药，但机制尚不明确。Salas等[58]证明，SK-1/S1P通过抑制伊马替尼耐药细胞株中蛋白酶体对BCR-ABL的降解，加强BCR-ABL蛋白的稳定性；相反，敲除SK-1则可明显降低耐药细胞株BCR-ABL的稳定性。

3.2.4 Twist1基因表达增多 Twist1基因是碱性螺旋-环-螺旋转录因子的重要成员，它作为转录因子参与胚胎的形成、未分化细胞的增殖和细胞的存活[59-61]。许多研究表明，Twist1作为重要的癌基因，在表皮-间叶细胞转换(epithelial-mesenchymal transition，EMT)过程中起重要作用，参与多种实体肿瘤的发生和发展过程，但其在造血系统疾病中的作用仍不明确。Cosset等[62]认为，Twist1基因可能参与CML的发生发展过程及伊马替尼的耐药。他们发现在CML活动期的患者中，Twist1基因是上调的；酪氨酸激酶抑制剂能下调Twist1基因的水平，而在酪氨酸激酶抑制剂耐药的患者中，Twist1基因是上调的。有关Twist1基因在CML中的作用以及与酪氨酸激酶抑制剂耐药关系，尚有待进一步研究。

综上所述，伊马替尼的出现为CML的治疗及改善患者预后提供了希望，但随着临床应用的推广，其耐药现象不断显现。了解伊马替尼耐药的机制有助于制定合理的治疗方案，从而进一步提高CML患者的生存率和生存质量。伊马替尼的耐药机制非常复杂，不仅涉及BCR-ABL蛋白的突变及表达水平改变等BCR-ABL依赖的耐药机制，还包括多种非BCR-ABL依赖的耐药机制。虽然在伊马替尼的耐药机制研究方面已取得很大的进步，但仍未被完全阐明，且多种耐药机制之间的相互作用亦不明确。靶向多种耐药位点可能成为克服伊马替尼耐药的新方向。

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