利伐沙班对急性冠脉综合症患者炎症相关因子的影响

胡 军，胡名松，曾 慰，高文奎，郑达扬，邓宏军，陈小明

(1.南华大学附属第二医院心胸外科，湖南 衡阳 421001；2.南华大学附属第二医院脊柱外科)

急性冠脉综合征(acute coronary syndroms,ACS)是由于动脉粥样硬化斑块破裂或内皮损害造成冠脉血栓性闭塞或冠脉严重狭窄，从而引起冠脉血流中断或极度降，最终导致心肌缺血、损伤、坏死的一组临床综合征，是冠心病常见的表现形式，也是临床常见的危重疾病。主要包括急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)和不稳定型心绞痛(unstable angina，UA)。动脉粥样硬化的发展是个慢性炎症性过程，炎症反应是导致斑块不稳定，发生ACS的重要原因。C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、内皮素(endothelin，ET)-1和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α水平可反映冠状动脉粥样硬化炎症反应[1]；血尿酸(blood uric acid，BUA)也可促进炎症反应增加，导致ACS的发生发展[2]。

利伐沙班是一种新型的口服抗凝药物，不但可抑制游离条件下的Xa因子，而且还可抑制结合状态的Xa因子以及凝血酶原活性，但对血小板聚集无直接作用[3]。本文旨在观察利伐沙班对ACS患者炎症因子的影响效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2009年4月～2010年6月期间，在本院住院的ACS患者78例，其中男50例，女28例，平均年龄59.8±11.9岁。ACS的诊断标准符合美国心脏病学会和心脏协会(ACC/AHA)制定的标准。其中UA 22例，AMI 56例。病史包括高血压28例，高胆固醇血症40例，高甘油三酯血症40例。患者均有阵发性或持续性心前区疼痛，其中ST段抬高型心肌梗死32例。将患者回顾性分为利伐沙班治疗组40例，低分子肝素治疗组38例。同时另选20例健康的患者作为正常对照组。3组一般资料比较，差异无显著性，具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法

低分子肝素治疗组用低分子肝素、硝酸酯类、肠溶阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂等药物治疗；利伐沙班治疗组采用利伐沙班(拜耳医药保健有限公司，10 mg，1次/天)、硝酸酯类、肠溶阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂等治疗。总疗程为7天。

1.3 CRP、ET-1、TNF-α和BUA测定

患者均于入院后次日清晨空腹采集静脉血，室温下3 000 r/min离心10 min，收集上清用于测定炎症相关因子。分别采用散射比浊法、放射免疫法、酶联免疫吸附法以及尿酸紫外酶法测定血清CRP、ET-1、TNF-α和BUA。操作步骤按照长沙贝泰生物科技有限公司提供的试剂盒进行。

表1 纳入研究对象基本资料

1.4 其它

用药期间，记录心绞痛发作次数(angina pectoris attacks,APA)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、血脂、肝肾功能以及24 h心电图(Holter)检查，观察缺血总负荷(myocardial ischemia,MIS)和室性早搏(premature ventricular beat,PVB)，以及观察药物的不良反应等。

1.5 统计学处理

数据采用SPSS13.0统计软件，进行独立样本t检验；多个样本间的多重比较采用ANOVA(SNK-q与LSD-t)统计分析，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 利伐沙班对炎症因子水平影响

与正常对照组比较，ACS患者CRP、ET-1、TNF-α和BUA等炎症因子水平显著增强(P<0.05)；利伐沙班和低分子肝素治疗后均能在一定程度上改善CRP、ET-1和TNF-α含量(P<0.05)。同低分子肝素组比较，利伐沙班治疗后可进一步降低患者体内CRP、ET-1和TNF-α水平(P<0.05)，而BUA在两治疗组之间差异无显著性(P>0.05，表2)。

表2 治疗前后炎症相关因子水平比较

2.2 两治疗组临床数据比较

两组ACS患者心绞痛发作次数(angina pectoris attacks,APA)、缺血总负荷(myocardial ischemia,MIS)和室性早搏(premature ventricular beat,PVB)在治疗后均得到了明显改善(P<0.05)，但利伐沙班治疗组和低分子肝素治疗组相比，差异有显著性(P<0.05)，见表3。

3 讨 论

利伐沙班作为一种新型口服抗凝药物，它无需抗凝血酶Ⅲ的参与下即可直接拮抗Xa因子。相比之下，肝素则需要在抗凝血酶Ⅲ作用下才能发挥作用，且对凝血酶原复合物中的Xa因子无效。临床上用利伐沙班来预防髋关节和膝关节置换术后患者DVT和PE的形成，也可用来预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，也常用于减少ACS复发[3]。迄今为止有关利伐沙班治疗ACS的临床研究比较少。

表3 利伐沙班组和低分子肝素组APA,MIS和PVB比较

冠状动脉内皮炎症反应也是ACS发生发展的一个重要病理生理机制。CRP是一种急性期反应蛋白。有研究表明CRP浓度的高低可反映冠状动脉病变炎症反应的强弱，可作为判断ACS预后独立的预测因子[4-5]。同时，血浆和心肌中炎症因子ET-1和TNF-α含量与冠心病病情轻重呈正相关，也是ACS风险评估和诊治的一个重要指标[6-7]。本研究发现，ACS患者CRP、ET-1和TNF-α活性水平比冠脉健康者更高。使用利伐沙班治疗的患者，体内CRP、ET-1和TNF-α水平显著低于低分子肝素治疗组。说明利伐沙班能够更为有效地抑制这些炎症因子的活性。BUA是核蛋白与核酸中嘌呤分解代谢的最终产物，血浆中BUA水平升高可能直接造成血管损伤，血过氧化物和氧自由基生成增加，进而加重血管损害[8]。本文利伐沙班治疗后BUA并未得到明显的改善，其原因目前尚不清楚。此外，治疗组中APA、MIS和PVB等临床数据表明，利伐沙班能够显著降低ACS患者的心肌缺血发生，最终可能降低ACS患者的心血管事件。

利伐沙班改善上述炎症相关因子的机制目前仍不明了。由于Xa因子位于接触活化(内源性)和组织因子介导(外源性)途径的交汇点，因此利伐沙班可通过抑制Xa因子从而抑制这两种凝血途径而发挥抑制血栓形成的作用。此外，利伐沙班对于丝氨酸蛋白酶Xa因子的选择性，是对其它丝氨酸蛋白酶(如凝血酶、胰蛋白酶、纤维蛋白溶酶等)的105倍[9]。因此，利伐沙班能够直接、可逆性抑制Xa因子活性，可能是其发挥作用的重要因素。

总之，本文结果表明，同常规治疗相比，利伐沙班相比低分子肝素能够更有效抑制CRP、ET-1和TNF-α等ACS风险因子的活性，从而有可能减少ACS患者心血管事件的发生。

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