乙酰胆碱酶抑制剂类药物联合盐酸美金刚治疗老年痴呆临床疗效

张雪红 (山东省胜利石油管理局胜采医院药械科，山东 东营 257051)

阿尔茨海默病(AD)患者一般在病发5～10年内死亡〔1〕。据报道，我国60岁以上老年人约有1.29亿，占总人口的10.15%，而AD患病率为4% ～5%，80岁以上的AD患病率为17% ～20%，患病率以每5年翻一番的趋势增加〔2〕，而且每年因AD死亡的人口达105.6万。研究指出，到2050年全世界AD患者将达到4 500万〔3〕，成为继脑卒中、心脏病、恶性肿瘤后的第四大人类死亡根源。然而AD病因及发病机制尚未阐明，加之起病多样、病情复杂，为治疗和预防带来了极大的困难，迄今为止尚未找到治愈该病的有效方法。目前主要依赖于西药来缓解或治愈AD，已上市药物主要是乙酰胆碱酶抑制剂〔4〕。本研究通过观察乙酰胆碱酶抑制剂类药物联合盐酸美金刚治疗不同严重程度AD临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年3月至2013年4月在我院门诊就医或住院患者共522例。男268例，女254例;年龄61～88岁，平均(69.4±12.3)岁，AD病程 2～16年，平均(4.33±2.62)年。均符合美国《精神疾病诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)和美国神经病学、语言障碍和脑卒中研究所-老年痴呆及相关疾病学会(NIHCDS-ADRDA)推荐的“可能或很可能AD”诊断标准〔5〕，由患者或监护人签署知情同意书。简易精神状态量表(MMSE)评分≥3分(文盲≤17分，小学≤20分，中学或以上文化≤24分);Hachinski缺血量表(HIS)≤4分;汉密尔顿抑郁量表(HAMD)≤17分。经诊断除AD以外引起痴呆疾病应首先排除在外;患有严重心血管、肺、肝、肾和内分泌等疾病患者;因长期滥用神经性药物、嗜酒、吸毒以及其他神经系统疾病癫痫和其他认知功能有影响的患者;过敏体质的患者或对乙酰胆碱酶抑制剂类药物和盐酸美金刚过敏者;出现严重不良反应患者;在入组前1个月内服用过AD药物患者都应排除在外。

1.2 试验分组与治疗方法 根据MMSE评分，将病例分为轻度AD组(21分≤MMSE≤26分)、中度AD组(10分≤MMSE≤20分)、重度AD组(MMSE＜10分)。不同严重程度AD患者又随机平均分为多奈哌齐组、卡巴拉汀组、加兰他敏组、多奈哌齐+美金刚组、卡巴拉汀+美金刚组、加兰他敏+美金刚组各29例。同时每组患者在年龄、性别、病史、教育程度、MMSE、AD评估量表认知分量表(ADAS-cog)、日常生活功能量表(ADL)、总体衰退量表(GDS)、临床痴呆评定量表(CDR)评分差异无统计学意义，具有可比性(P＞0.05)。

多奈哌齐(商品名:安理申，卫材苏州制药有限公司产品，5 mg/片)起始剂量5 mg，1次/d，每晚临睡前口服，若患者严重失眠则改为早晨口服，服用一个月后可增至1次/d，10 mg/次。卡巴拉汀(商品名:艾斯能，Novartis Farmaceutica S.A公司产品，1.5 mg/粒)起始剂量1.5 mg，2 次/d，早、晚餐口服，如患者服用后对此剂量耐受良好，每4 w可将剂量增加1.5 mg。加兰他敏(商品名:力益临，常州天普制药有限公司产品，5 mg/片)起始剂量4 mg，2次/d，早、晚餐口服。美金刚(商品名:易倍申，Rottendorf Pharma GmbH产品，10 mg/片)治疗第一周的剂量为 5 mg/d(半片，晨服)，第二周 10 mg/d(每次半片，2次/d)，第三周15 mg/d(早上服一片，下午服半片)，第4周开始以后服用推荐的维持剂量每日20 mg(1片/次，2次/d)。

1.3 疗效观察及判定 分别于治疗前后采用MMSE、ADAS-cog、ADL对患者的智力和日常生活能力等进行评价。各组患者分别在治疗前、后采用MMSE评分评定疗效，计算公式〔6〕:疗效指数=(治疗后得分-治疗前得分)/治疗前得分×100%。判定标准:疗效指数≥20%显效，疗效指数≥12%有效，疗效指数＜12%无效，疗效指数＜-12%显效。各组患者在用药前和用药后每隔4 w进行神经系统，血、尿、便常规，肝、肾功能，血糖，血脂，心电图，胸部X线等系统性检查，以评估药物毒副作用及安全性。

1.4 统计学方法 采用SPSS12.0统计学分析软件进行统计学分析。计量资料数据以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 各组疗效比较 以治疗前、后MMSE评分评定疗效，与单独用药相比，不同严重程度AD患者联合美金刚治疗12 w和24 w后总有效率都呈上升趋势，而与治疗12 w相比，轻度AD患者治疗24 w后总有效率都呈下降趋势，但均无统计学意义(P＞0.05)。治疗观察期间部分AD患者出现了轻微的恶心、头晕，可自行缓解，实验室和临床检查指标为出现异常情况。有1例重度AD患者在治疗20 w后出现较明显的不良反应，因此排除观察。见表1。

2.2 治疗前后各组患者的MMSE比较 与治疗前相比，治疗后12 w、24 w所有药物治疗组患者的MMSE评分都有显著性增加(P＜0.01)。与治疗12 w相比，轻度AD患者经加兰他敏联合美金刚治疗24 w后MMSE评分有明显改善(P＜0.01);对于中度AD患者，多奈哌齐联合美金刚和卡巴拉汀治疗24 w有初步改善(P＜0.05)，而兰他敏联合美金刚治疗24 w后MMSE评分有明显改善(P＜0.01);对于重度AD患者，卡巴拉汀治疗24 w后有初步改善(P＜0.05)，而多奈哌齐、多奈哌齐联合美金刚、卡巴拉汀联合美金刚治疗24 w后MMSE评分有明显改善(P＜0.01)。与单独用药相比，联合用药治疗对于轻度AD患者没有任何优势;对于中度AD患者，仅多奈哌齐联合美金刚治疗12 w后有初步改善(P＜0.05)，而多奈派齐联合美金刚和加兰他敏联合美金刚治疗24 w后MMSE评分有明显改善(P＜0.01);对于重度AD患者，仅加兰他敏联合美金刚治疗12 w后有初步改善(P＜0.05)，而治疗24 w后，卡巴拉汀联合美金刚组有初步改善(P＜0.05)，加兰他敏联合美金刚组有明显改善(P＜0.01)。见表2。

表1 不同严重程度患者治疗前后疗效比较

2.3 治疗前后各组患者的ADAS-cog评分比较 与治疗前相比，对于轻度AD患者，治疗12 w多奈派齐组(P=0.053)、卡巴拉汀组(P=0.073)、加兰他敏联合美金刚组(P=0.055)ADAS-cog评分变化不明显，加兰他敏组稍有变化(P=0.011)，治疗24 w加兰他敏联合美金刚组(P=0.092)ADAS-cog评分变化不明显;对于重度AD患者，治疗12 w多奈哌齐联合美金刚组(P=0.064)和加兰他敏组(P=0.104)ADAS-cog评分变化不明显，多奈派齐组稍有变化(P=0.018)，而治疗24 w后多奈哌齐组(P=0.029)和加兰他敏组(P=0.019)稍有变化。与治疗12 w相比，轻度AD患者经多奈哌齐治疗24 w后ADAS-cog评分稍有改善(P＜0.05);对于中度AD患者加兰他敏治疗24 w有初步改善(P＜0.05);对于重度AD患者，加兰他敏联合美金刚治疗24 w后有初步改善(P＜0.05)，而多奈哌齐联合美金刚治疗24 w后ADAS-cog评分有明显改善(P＜0.01)。与单独用药相比，联合用药治疗对于轻度AD患者没有任何优势;对于中度AD患者，仅卡巴拉汀联合美金刚治疗24 w后ADAS-cog评分有明显改善(P＜0.01);对于重度AD患者，加兰他敏联合美金刚治疗24 w后有初步改善(P＜0.05)，而多奈哌齐联合美金刚组有明显改善(P＜0.01)。见表3。

2.4 治疗前后各组患者的ADL评分比较 与治疗前相比，无论是治疗后12 w还是24 w所有药物组治疗轻度和重度AD患者的ADL评分都有显著性增加(P＜0.01)，而对于中度AD患者，多奈哌齐联合美金刚组(P=0.051)、卡巴拉汀组(P=0.068)和加兰他敏组(P=0.069)治疗12 w后ADL评分变化不明显，多奈派齐组稍有变化(P=0.020)。与治疗12 w相比，所有轻度AD患者和除加兰他敏联合美金刚组的中度AD患者经各药物组治疗24 w后ADL评分有明显改善(P＜0.01);对于重度AD患者，多奈哌齐治疗24 w后有初步改善，差异有统计学意义(P＜0.05)，而多奈哌齐联合美金刚、卡巴拉汀和加兰他敏联合美金刚治疗24 w后ADL评分有明显改善(P＜0.01)。与单独用药相比，仅加兰他敏联合美金刚组治疗24 w后对于改善轻度AD患者ADL评分稍有效果(P＜0.05);对于中度AD患者，仅加兰他敏联合美金刚治疗12 w后有初步改善(P＜0.05);对于重度AD患者，仅多奈哌齐联合美金和加兰他敏联合美金刚治疗24 w后有初步改善，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表2 不同严重程度患者治疗前后MMSE评分(±s)

表2 不同严重程度患者治疗前后MMSE评分(±s)

与单独用药比较:1)P＜0.05，2)P＜0.01;与治疗12 w比较:3)P＜0.05，4)P＜0.01;下表同

组别 n 治疗前 治疗12 w 差值 n 治疗24 w 差值轻度 多奈哌齐组 29 23.08±1.64 26.68±1.71 3.60±1.46 29 26.56±2.02 3.49±1.24多奈哌齐+美金刚组 29 23.29±1.61 27.03±2.09 3.74±1.30 29 27.04±1.90 3.75±1.15卡巴拉汀组 29 23.25±1.52 26.44±1.43 3.19±1.23 29 26.78±1.95 3.53±1.10卡巴拉汀+美金刚组 29 23.37±1.70 26.75±1.33 3.38±1.11 29 27.44±1.80 4.07±1.44加兰他敏组 29 23.36±1.61 26.71±1.48 3.35±1.22 29 27.41±1.69 4.05±1.53加兰他敏+美金刚组 29 23.41±1.57 26.82±1.17 3.40±1.03 29 27.87±1.634) 4.46±1.60中度 多奈哌齐组 29 15.51±2.58 18.88±2.39 3.36±0.54 29 19.96±2.20 4.45±0.77多奈哌齐+美金刚组 29 14.96±2.53 20.26±2.721) 5.30±2.06 29 21.84±3.052)3) 6.89±1.73卡巴拉汀组 29 15.09±2.51 18.91±2.67 3.82±0.90 29 20.16±2.043) 5.08±0.86卡巴拉汀+美金刚组 29 14.91±2.44 18.82±2.34 3.91±0.76 29 19.63±2.35 4.72±0.69加兰他敏组 29 15.82±2.30 20.46±1.57 4.64±2.33 29 20.97±1.93 5.15±1.87加兰他敏+美金刚组 29 15.23±2.73 19.73±2.49 4.50±2.98 29 22.95±3.402)4) 7.72±2.87重度 多奈哌齐组 29 8.59±1.03 10.04±1.04 1.47±0.30 28 10.98±1.214) 2.46±0.60多奈哌齐+美金刚组 29 8.65±1.13 10.36±0.92 1.71±0.50 28 11.73±1.724) 3.12±1.23卡巴拉汀组 29 8.55±0.94 10.13±1.09 1.59±0.50 28 10.91±1.253) 2.42±0.57卡巴拉汀+美金刚组 29 8.55±1.05 10.38±1.00 1.82±0.42 28 11.69±1.541)4) 3.19±0.73加兰他敏组 29 8.61±0.90 10.21±1.02 1.59±0.42 28 10.66±1.00 2.09±0.36加兰他敏+美金刚组 29 8.68±0.97 11.28±2.691) 2.61±2.06 28 11.63±1.622)3.00±1.15

表3 不同严重程度患者治疗前后ADAS-cog评分(±s)

表3 不同严重程度患者治疗前后ADAS-cog评分(±s)

组别 n 治疗前 治疗12 w 差值 n 治疗24 w 差值轻度 多奈哌齐组 29 30.60±3.65 28.79±3.342) －1.82±1.40 29 26.67±3.333)－3.93±0.67多奈哌齐+美金刚组 29 29.93±3.58 27.35±3.42 －2.58±2.10 29 27.49±3.27 －2.44±1.29卡巴拉汀组 29 30.45±3.63 28.73±3.522) －1.72±0.99 29 27.19±3.53 －3.25±0.62卡巴拉汀+美金刚组 29 30.32±3.40 27.76±3.35 －2.56±1.41 29 27.57±3.55 －2.76±0.96加兰他敏组 29 30.27±3.84 27.68±3.611) －2.59±1.62 29 27.50±3.34 －2.76±1.05加兰他敏+美金刚组 29 30.09±3.65 28.28±3.412) －1.82±1.16 29 28.50±3.412) －1.59±1.05中度 多奈哌齐组 29 33.30±4.58 29.25±3.41 －4.06±1.73 29 28.28±3.52 －5.02±1.75多奈哌齐+美金刚组 29 33.77±4.13 29.51±3.51 －4.26±1.66 29 28.69±3.35 －5.08±1.54卡巴拉汀组 29 33.62±4.19 30.01±4.03 －3.61±1.74 29 30.77±3.64 －2.85±1.21卡巴拉汀+美金刚组 29 33.74±4.26 29.53±4.00 －4.21±1.96 29 28.11±3.812) －5.63±1.65加兰他敏组 29 33.90±4.29 30.18±3.71 －3.71±1.81 29 28.33±3.003) －5.57±1.78加兰他敏+美金刚组 29 33.53±4.10 29.94±3.68 －3.60±1.98 29 29.19±3.03 －4.34±1.62重度 多奈哌齐组 29 37.95±4.09 35.60±3.241) －2.35±1.23 28 35.55±3.981) －2.13±1.13多奈哌齐+美金刚组 29 37.89±3.69 36.17±3.192) －1.71±1.42 28 32.71±3.982)4) －4.93±1.77卡巴拉汀组 29 37.91±4.05 34.80±2.99 －3.11±1.50 28 35.04±3.50 －2.48±0.97卡巴拉汀+美金刚组 29 37.81±3.82 34.38±3.12 －3.43±1.10 28 33.10±3.301) －4.32±0.59加兰他敏组 29 37.40±3.69 36.00±2.672) －1.40±1.39 28 35.02±3.741) －2.08±1.06加兰他敏+美金刚组 29 37.87±3.56 35.05±3.08 －2.81±0.98 28 32.96±3.851)3)－4.63±1.50

表4 不同严重程度患者治疗前后ADL评分(±s)

表4 不同严重程度患者治疗前后ADL评分(±s)

组别 n 治疗前 治疗12 w 差值 n 治疗24 w 差值轻度 多奈哌齐组 29 35.59±3.27 32.54±3.10 －3.05±1.47 29 29.01±3.134)－6.58±1.29多奈哌齐+美金刚组 29 35.45±3.04 32.41±3.24 －3.03±0.87 29 29.01±3.054) －6.44±0.93卡巴拉汀组 29 35.59±3.02 31.81±3.54 －3.77±1.43 29 29.35±3.064) －6.23±1.04卡巴拉汀+美金刚组 29 35.61±3.07 31.88±3.94 －3.73±1.90 29 28.32±3.134) －7.30±1.62加兰他敏组 29 35.49±3.07 32.34±3.32 －3.16±1.04 29 29.82±3.094) －5.68±1.03加兰他敏+美金刚组 29 35.59±3.00 32.61±3.34 －2.98±1.35 29 28.13±3.181)4) －7.45±0.59中度 多奈哌齐组 29 37.06±3.79 34.81±3.361) －2.25±0.80 29 32.20±3.244) －4.86±0.89多奈哌齐+美金刚组 29 37.48±3.87 35.55±3.502) －1.93±0.70 29 32.09±3.534) －5.39±0.68卡巴拉汀组 29 37.12±3.84 35.31±3.582) －1.81±0.75 29 32.21±3.394) －4.91±0.57卡巴拉汀+美金刚组 29 37.58±4.11 34.72±3.81 －2.86±0.82 29 31.69±3.524) －5.90±1.04加兰他敏组 29 37.35±3.74 35.64±3.282) －1.72±0.86 29 31.55±3.514) －5.80±0.94加兰他敏+美金刚组 29 37.52±3.93 33.56±4.461) －3.97±1.10 29 32.14±3.47 －5.38±0.93重度 多奈哌齐组 29 40.78±3.60 37.66±3.19 －3.12±1.06 28 35.19±3.913) －5.41±1.34多奈哌齐+美金刚组 29 40.47±3.45 37.35±3.42 －3.12±0.94 28 33.18±3.511)4) －7.10±2.42卡巴拉汀组 29 40.65±3.56 36.99±3.41 －3.66±0.74 28 34.42±3.154) －6.04±1.10卡巴拉汀+美金刚组 29 41.07±3.54 36.03±3.20 －5.04±0.69 28 34.92±3.28 －6.00±1.27加兰他敏组 29 40.97±3.51 36.61±3.27 －4.36±0.82 28 35.94±3.09 －4.85±0.91加兰他敏+美金刚组 29 40.99±3.53 37.07±3.43 －3.92±0.83 28 34.54±1.981)4)－6.28±2.37

3 讨论

痴呆是正常意识下的人出现全面的认知障碍的一种临床综合征，轻度AD患者以进行性记忆力下降、沉默寡言、神志淡漠等为主要表现，伴人格和行为异常，严重患者则神情淡漠、缄默不语、或哭笑无常以及举动不经。据最新研究报告指出，全球每7 s新增一例痴呆症，目前全世界痴呆症患者达2 430万人，并且每隔20年痴呆症患者人数增加一倍〔7〕。

截止到2010年，除上市药物外，世界药物研究开发信息库“Pharmaprojects”中收录处于临床的AD药物高达130余个，还有数百个处于临床前研究。目前临床上用于治疗AD的药物主要是拟胆碱药物和改善脑代谢的益智药〔4〕。相关治疗药物包括胆碱酯酶抑制剂、脑代谢激活剂、脑循环改善剂和钙离子拮抗剂、抗氧化剂、神经生长因子、非甾体抗炎药、他汀类药等。乙酰胆碱酶抑制剂增加突触间隙乙酰胆碱含量，是目前治疗AD的一线药物，包括他克林、多奈哌齐、利斯的明(卡巴拉汀)和加兰他敏以及具有中国自主研制产权的石杉碱甲，而他克林由于有较强的肝脏毒性逐渐退出市场。本研究结果显示，多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏改善轻度AD患者MMSE、ADAS-cog和ADL评分显著，对于中、重度AD患者，多奈哌齐和加兰他敏治疗效果不如卡巴拉汀。美金刚是一种金刚烷胺类似物，属于电压依赖性、中度亲和力的非竞争性 N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，可通过非竞争性阻断NMDA受体，降低兴奋性谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋，抑制细胞凋亡，改善记忆。盐酸美金刚临床主要用于治疗帕金森病〔8〕。盐酸美金刚是新一代改善认知功能药物，临床试验证实，每日口服盐酸美金刚20 mg可减缓AD患者的临床恶化，能够改善AD患者的认知和日常生活能力，并且不良反应较小，被认为是一种有潜力的治疗AD的神经保护类药物〔9，10〕。美金刚与胆碱酯酶抑制剂两种类型药物作用机制的差别，支持两者在治疗中可联合应用〔11〕。

痴呆是大脑功能全面衰退的结果，涉及精神功能的多个层面，因此，通过多靶点联合治疗也逐渐得到大家的关注。

MMSE是最具影响力的痴呆筛查工具〔12〕，也可用于痴呆的辅助诊断和疗效分析。MMSE判定患者的认知功能，检查项目共30项，包括注意力、定向力、计算力、记忆力和语言能力等认知功能，得分越高，说明患者的认知功能越好。ADAS-cog检查内容较为详细，包含了痴呆诊断标准所要求的主要认知功能测定，适用于轻中度痴呆患者，其可靠性和检测效力经过多中心临床研究的证明〔13〕，因此在药物临床试验中被广泛用于认知变化的评价。ADL用来评价患者日常生活活动能力，包括躯体生活自理能力6项与使用工具能力8项，评分范围在14～56分，分数越低说明生活能力越好。ADL是WHO推荐用于老年流行病学研究、衡量日常生活活动能力的指标，与认知功能受损呈正相关〔14〕。诊断工具与诊断指标是密不可分的，对于评价AD患者的严重程度以及药物治疗后的临床效应，仅仅从MMSE、ADAS-cog和ADL评分来判断是远远不够的，应从不同角度和使用不同手段辅助诊断和评价。临床上使用的神经心理检查工具还有:长谷川氏痴呆简易诊断量表(HDS)、剑桥老年认知检查量表中文版(CAMCOG-C)、神经精神科问卷(NPI)、总体衰退量表(GDS)、临床痴呆量表(CDR)、严重障碍量表(SIB)等。确诊还有赖于大脑的检测，主要的检测方法有:核磁共振技术(MRI)、功能性磁共振技术(fMRI)、脑电图(EEG)、事件相关电位(ERP)、正电子扫描术(PET)、单光子发射计算机断层扫描术(SPECT)以及经颅多普勒(TCD)血流动力学改变等仪器。并且AD患者的药物治疗监测评价也不能仅仅在小段时间能完成，疗效观察以24 w最多，最短12 w，最长254 w(4.9年)。

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