多奈哌齐的心血管治疗作用研究进展

龙洁旎，薛雅芝，马煜盛，饶甲环，郭志刚

多奈哌齐（Donepezil）为六氢吡啶的衍生物，是第二代的可逆性胆碱酯酶抑制剂（CHEIs）。多奈哌齐在20 世纪90年代中期开始使用，在临床上主要用于治疗轻到中度的阿尔茨海默病，近年的相关指南提出多奈哌齐在重度阿尔茨海默病中也可使用，是目前唯一一种明确能在该疾病各个阶段均可使用的药物［1］。通过抑制中枢神经系统中的胆碱酯酶提高胆碱水平，多奈哌齐能够改善患者的认知功能。除了阿尔茨海默病之外，许多研究提示多奈哌齐对与脑血管事件密切相关的血管性痴呆（VD）也是有效的［2］。2011 年《中国痴呆与认知障碍诊治指南》指出，至2011 年我国已有700 万以上的老年痴呆患者，疾病负荷大［3］。更有相关研究指出，在美国痴呆在65 岁以上的人群中发病率为11%，而在60～79 岁的人群中，70.9%的男性及70.2%的女性患有心血管系统疾病［4］，提示阿尔茨海默病和心血管系统疾病的共病比例较高。有研究表明，在65 岁以上的痴呆患者中，同时患高血压者可高达44.9%，患缺血性心脏病者则占3.3%［5］。由于胆碱酯酶与迷走神经的活性密切相关，胆碱酯酶抑制剂的副作用以消化系统不良反应为主，如恶心、腹泻等［6］，对心血管系统同样存在影响，这使得多奈哌齐在合并心血管疾病的老年人群中的使用受到限制，多奈哌齐对心血管系统的作用在近年来逐渐得到更多的关注。

1 多奈哌齐的心血管系统安全性

心脏富含胆碱酯酶，因此一般认为抑制胆碱酯酶对心脏传导功能可能有负面影响，以心动过缓为主，痴呆患者的晕厥亦通常被认为与多奈哌齐所致的心动过缓有关。一些病例报道指出多奈哌齐还可导致低血压、传导阻滞、QT 间期和PR 间期延长及尖端扭转型心律失常［7］。GILL 等［8］对81 302 例阿尔茨海默病患者（19 803 例胆碱酯酶抑制剂使用者，61 499 例非胆碱酯酶抑制剂使用者）的研究结果显示，胆碱酯酶抑制剂组中晕厥的发生率为每1 000 人年31.5〔HR=1.76，95%CI（1.57，1.98）〕，明显高于非胆碱酯酶抑制剂使用者。相比未使用胆碱酯酶抑制剂的人群，服用胆碱酯酶抑制剂的患者出现心动过缓的比例亦更高〔HR=1.69，95%CI（1.32，2.15）〕。

多奈哌齐的治疗作用存在明确的量效关系，2008 年加利福尼亚州工作组发表的《阿尔茨海默病临床管理指南》中认为当多奈哌齐的剂量超过10 mg/d，发生窦性心动过缓的可能性增加，尤其是对于既往有晕厥病史的患者［9］。在多奈哌齐的说明书中，心血管系统不良反应被列为“不常见的”，即发生率在0.1%～1%，主要来源于个案报道［6］。大部分涉及多奈哌齐的研究认为多奈哌齐在老年人群中使用需要警惕心血管不良反应，但整体上是安全的。BORDIER 等［10］研究显示，30 例受试者服用常规剂量（10 mg/d）的多奈哌齐最长8个月，随访期间没有新发的房室或束支传导阻滞。ISIK 等［11］观察71 例新近诊断阿尔茨海默病患者接受4 周胆碱酯酶抑制剂的治疗发现，治疗过程中及治疗后心电图均未记录到PR、QRS、QT、QTs 的改变。2016 年综合326 个临床研究后提出的亚太地区应用多奈哌齐治疗中至重度阿尔茨海默病的临床建议中，使用的多奈哌齐剂量最大为23 mg/d，但并未观察到心血管系统不良反应的发生［12］。目前，基本可以认为多奈哌齐的使用对于心血管系统是安全的。

2 多奈哌齐对冠心病和心力衰竭的治疗作用

研究认为多奈哌齐对冠心病具有治疗作用。2010 年，SATO 等［13］对1 004 例阿尔茨海默病及血管性痴呆患者的回顾性研究发现，相比未经多奈哌齐治疗的患者，接受多奈哌齐治疗的患者全因死亡和心血管死亡的比例均更小（HR=0.68，P=0.045；HR=0.54，P=0.042）。2012 年发表于《欧洲心脏病学杂志》上的一项针对7 073 例阿尔茨海默病及阿尔茨海默病并发其他类型痴呆患者的队列研究发现，在平均503 d 的随访（最长2 009 d）后，服用胆碱酯酶抑制剂（包括多奈哌齐、加兰他敏及利斯的明）的患者发生急性心肌梗死或心血管死亡的风险降低了34%〔HR=0.66，95%CI（0.55，0.79）〕，此结果在各性别、年龄、心血管疾病发生史、认知功能水平等亚组中是一致的，且Kaplan-Meier 生存曲线提示胆碱酯酶抑制剂主要在心肌梗死的早期发挥治疗作用［14］。2015 年台湾的一项来自医疗保险数据库中的37 352 例50 岁以上、既往无卒中发生史的痴呆患者的大样本研究发现，随访最长10 年后胆碱酯酶抑制剂使用者中缺血性卒中（调整后HR=0.508，P＜0.01）及急性冠脉综合征（调整后HR=0.836，P＜0.001）的发生率明显下降［15-16］。

研究认为多奈哌齐对心力衰竭也存在治疗作用。KUBO等［17］对49 例痴呆患者（阿尔茨海默病及路易小体痴呆）的前瞻性研究DOCTOR 研究发现，使用常规剂量（5 mg/d 或10 mg/d）的多奈哌齐至少6 个月后，慢性心力衰竭患者利钠肽（BNP）水平明显下降〔BNP 的基线水平为（116.39±76.58）pg/ml，治疗后1 个月首次评估时下降为（82.24±46.64）pg/ml，P=0.011〕，且下降趋势在共计6 个月的随访中持续存在。

鉴于伦理问题和纳入人群多数高龄且合并多种基础疾病的现状，更多的证据来自基础研究中的动物模型。在LI等［18］建立的急性心肌梗死后心力衰竭模型中，大鼠发生急性心肌梗死的14 d 后治疗组开始口服多奈哌齐治疗，6 周后治疗组的死亡率为29%，而对照组为54%（P=0.03），死亡风险降低了35%。虽然多奈哌齐治疗组的心率水平较对照组下降，但两组的血压水平并没有差异。多奈哌齐联合氯沙坦治疗急性心肌梗死鼠的研究发现，多奈哌齐联合氯沙坦治疗组相比于单用氯沙坦治疗组，小鼠的280 d 生存率明显提高（P=0.022），左心室舒张末压更低，同时血清BNP、儿茶酚胺及血管紧张素Ⅱ的水平亦更低（P＜0.05）［19］。YUAN 等［20］关于心脏移植的研究发现，加用多奈哌齐24 h 后大鼠的血清肿瘤坏死因子水平明显下降，且下降趋势持续至术后1 个月，提示多奈哌齐具有远期抗感染作用（P＜0.001）。

总之，无论是临床研究还是基础研究，近年来对于多奈哌齐在心血管疾病中治疗价值的证据均逐渐增多，为临床多奈哌齐使用中潜在的心血管系统获益提供了一定指导意义和价值。

3 多奈哌齐治疗心血管系统疾病的机制探讨

乙酰胆碱是神经系统重要的神经递质，对外周神经系统中交感神经系统和副交感神经系统的调节至关重要。富含乙酰胆碱的神经元在大脑皮质中尤为丰富，乙酰胆碱通过与突触后膜上的毒蕈碱乙酰胆碱受体及烟碱乙酰胆碱受体发挥作用，参与记忆、注意、学习等认知功能。研究报道在阿尔茨海默病患者中乙酰胆碱受体水平明显下降，继而认知功能受到损害。通过抑制乙酰胆碱水解、增加胆碱酯能受体活性，多奈哌齐可提高大脑皮质的乙酰胆碱水平，改善阿尔茨海默病患者的认知功能。

乙酰胆碱与副交感神经及迷走神经系统均密切相关。众所周知，心脏接受交感神经和迷走神经的双重调控，迷走神经可抑制心脏活动，而在急性心力衰竭及急性心肌梗死发生时，交感神经的激活导致迷走功能相对抑制，心肌细胞的肥厚、凋亡及心肌重构和纤维化均与此过程相关。因此，有研究认为迷走神经信号的减弱是慢性心力衰竭的特征性改变之一［21］。传统观点认为，由于高水平的乙酰胆碱可通过增强迷走和副交感神经神经传导影响γ-氨基丁酸（GABA）受体和甘氨酸抑制受体，从而产生心脏抑制作用，这也是多奈哌齐具有负性心率作用的原因。但迷走神经的激活对心室的激动能力较差，因此多奈哌齐虽然减慢心率，实质上对心脏功能的影响较小。并且通过减慢心率，多奈哌齐起到了抗心律失常的作用，通过预防心肌梗死后心动过速的发生，防止心肌细胞急性缺血、低氧发生。当前许多动物水平的研究已证实胆碱酯能抑制剂的使用可通过提高心脏乙酰胆碱的水平平衡心脏的迷走神经活性，起到保护心肌细胞和心脏整体的作用，预防泵衰竭和心脏重构的发生，从而改善心肌梗死后的心脏功能、改善预后［20］。另外胆碱能血管通路也可使心肌中梗死周围区域的毛细血管密度增加，从而增强心肌弹性，防止心肌重构的发生［19］。这很可能是多奈哌齐对心血管系统疾病有治疗价值的机制之一。

另外，研究还发现多奈哌齐本身也可抗动脉粥样硬化。动脉粥样硬化被认为是一种炎性反应，与交感神经过度激活、巨噬细胞释放炎性因子及还原型辅酶Ⅱ（NADPH）等有关。早在2005 年就有研究表明胆碱系统的激活可抑制巨噬细胞激活，从而减少炎性因子以调节炎性反应［22］。INANAGA 等［23］对高脂喂养的ApoE 敲除鼠的研究证实，多奈哌齐可减弱NADPH 的活性，减少活性氧物质（ROS）生成并降低主动脉中其他炎性细胞因子的表达。因此胆碱酯酶抑制剂可通过抑制由巨噬细胞及其他免疫细胞释放的肿瘤坏死因子、白介素1、白介素6、白介素18 等炎性细胞因子，调节系统性炎性反应，起到了动脉粥样硬化的保护作用［24］。此外，内皮损伤也是动脉粥样硬化的重要机制之一，而胆碱酯酶抑制剂可能通过对抗氧化应激所致细胞毒性而对内皮细胞有抗凋亡作用，从而对内皮功能异常有修复作用［25］。

综上所述，多奈哌齐对心血管系统疾病的治疗作用可能是通过提高心脏的迷走神经活性和抗炎性反应产生的，提示抗胆碱酯酶治疗有可能是治疗心血管系统疾病、改善预后的一个新靶点。

4 多奈哌齐与加兰他敏和利斯的明的心血管作用比较

除临床使用最为广泛、研究开展最多的多奈哌齐外，常用的选择性中枢胆碱酯酶抑制剂还包括加兰他敏和利斯的明。基于英国国家健康与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE） 2011年发布的《多奈哌齐、加兰他敏、利斯的明和美金刚治疗阿尔茨海默病》［6］的临床指南，简要地对这3种选择性中枢胆碱酯酶抑制剂的使用剂量、临床适应证、不良反应及目前相关研究进行总结（见表1）。

与多奈哌齐相似，加兰他敏和利斯的明致窦性心动过缓、房室传导阻滞等心血管不良反应的证据也是以散在的病例报道为主。2000 年，加兰他敏初投入临床使用时，一项纳入了653 例阿尔茨海默病患者旨在探索加兰他敏治疗的有效性及安全性的临床研究发现，按标准剂量治疗6 个月后，并未记录有心血管不良反应的发生［26］。2012 年ISIK 等［11］旨在比较多奈哌齐、加兰他敏和利斯的明在临床使用上的安全性的研究发现，204 例阿尔茨海默病患者分别按照这3 种药物的常规剂量治疗1 个月，研究结束时3 组的心率、PR 间期、QRS间期、QT 间期和血压水平均与基线水平没有明显变化，组间比较也无差异（PR 间期：P=0.714，QRS 间期：P=0.991，QT间期：P=0.78）。而NORDSTRÖM 等［27］对于胆碱酯酶抑制剂与急性心肌梗死关系的研究发现，3 组胆碱酯酶抑制剂的剂量（最大剂量：多奈哌齐10 mg，利斯的明＞6 mg，加兰他敏24 mg）均与心肌梗死的发生率呈负相关，但3 组之间的终点事件差异并没有被分析［28］。2018 年一篇纳入142 个临床研究的meta 分析中，涉及心动过缓的随机临床研究有5 个，共1 290 例参与者，分析结果发现胆碱酯酶抑制剂使用组和对照组心动过缓的发生率并没有差异［28］。与多奈哌齐和加兰他敏相比，利斯的明的选择性更强，主要作用于分布于脑皮质的G1 型胆碱酯酶，而不是外周骨骼肌中更丰富的G4 型，研究表明利斯的明的消化道反应明显小于另外两种胆碱酯酶抑制剂。然而，对于利斯的明对心血管系统的作用，目前无论是其不良反应还是对心血管疾病的有利作用是否与多奈哌齐及加兰他敏有区别，尚缺乏研究结果。

表1 多奈哌齐、加兰他敏和利斯的明的基本特征及不良反应的对比Table 1 Comparison of basic characteristics and side reactions of donepezil，galantamine and rivastigmine

总之，多奈哌齐、加兰他敏和利斯的明有报道的心血管系统不良反应均较少，目前可以认为这3 种药物在使用上对于心血管系统的安全性基本是相似的。而加兰他敏和利斯的明对心血管系统的有利作用由于单纯纳入这两种药物的研究较少，目前尚无充足证据，但这3 种药物同为选择性中枢胆碱酯酶抑制剂，主要的作用机制相似，可以认为加兰他敏和利斯的明对于心血管疾病可能有与多奈哌齐相似的有利作用，但仍需更多的大型临床研究证实。

虽然目前对于多奈哌齐对心血管系统疾病的研究尚少，且由于伦理、共病等原因大部分的研究为观察性研究，样本量较小，随访时间较短，但对于多奈哌齐在阿尔茨海默病合并心血管系统疾病的人群中使用的安全性证据已相当充分，说明在此人群中使用多奈哌齐至少是安全的，并且有潜在的抗动脉粥样硬化、抗心脏重构从而降低急性心肌梗死、缓解慢性心力衰竭的有利作用，提示抗胆碱酯酶有可能是治疗心血管疾病、改善预后的一个新靶点。在未来，应当有针对性地开展对于多奈哌齐及心血管系统疾病的大样本临床研究，并更深入地对其可能机制进行进一步探讨，以反馈指导多奈哌齐在临床中的进一步应用。

作者贡献：龙洁旎进行文章构思、撰写与修订；薛雅芝、马煜盛、饶甲环进行资料收集；郭志刚进行整体的撰写监督。

本文无利益冲突。