碘摄入量与甲状腺癌关系的研究进展

孙明玉，李 明，刘守军

（哈尔滨医科大学 中国疾病预防控制中心地方病控制中心碘缺乏病防治研究所，黑龙江 哈尔滨 150081）

甲状腺癌（thyroid carcinomas，TC）是甲状腺实体恶性肿瘤，在世界范围内占所有恶性肿瘤的1.7%，并不常见［1］。国内外的资料［2－5］均显示：甲状腺癌发病率呈逐年上升趋势，虽然发病率相对较低，但其是内分泌系统和头颈外科最常见的恶性肿瘤［6］。自1996年普遍食盐碘化（universal salt iodization，USI）以来，虽然我国防治碘缺乏病（iodine deficiency disorders，IDD）已经达标，但甲状腺癌发病率逐年上升，引起我国内分泌和地方病学界对碘摄入量和甲状腺癌关系的广泛关注，目前二者的关系已经成为内分泌和地方病学界的研究热点。

1 甲状腺癌流行病学概况

2008年国际肿瘤研究机构IARC报告全球甲状腺癌发病率是3.1／10万，男性和女性分别为1.5／10万 和4.7／10万，发达国家男性和女性甲状腺癌发病率均为发展中国家的2倍多，其中男性甲状腺癌发病率分别为2.9／10万和1.0／10万，女性甲状腺癌发病率分别为9.2／10万和3.4／10万，而我国甲状腺癌发病率为1.4／10万，其中男性和女性分别为0.8／10万和2.1／10万。据估计，全球甲状腺癌死亡率是0.5／10万，男性和女性分别是0.3／10万和0.6／10万，死亡率有所下降［1］。根据甲状腺肿瘤的WHO组织学分类，甲状腺癌分为分化型甲状腺癌（包括乳头状癌、滤泡状癌以及髓样癌）和未分化型甲状腺癌［7］。虽然世界各国家和地区甲状腺癌各分型构成比有所不同，但大体分布一致［8］。钱碧云等［2］对天津市区甲状腺癌的流行病学调查结果显示：天津市区甲状腺癌以乳头状癌最常见，占79.76%，其次为滤泡状癌，占7.94%，髓样癌占5.29%。英国东南部20年来甲状腺癌病例中乳头状癌最常见，占50.3%，滤泡状癌、髓样癌以及未分化癌分别占16.0%、4.8%和1.4%［9］。

2 甲状腺癌发病因素

甲状腺癌发病因素尚未明确，大致分为非饮食因素（电离辐射、遗传易感性及良性甲状腺病变）和饮食因素（碘盐、十字花科蔬菜以及藻类等），由于碘摄入与甲状腺癌的关系不明确，所以一直是相关领域的研究热点。碘盐和海藻是人类从饮食中摄取碘的主要来源，而碘是合成甲状腺激素的必需微量元素，碘摄入量与甲状腺疾病的关系呈“U”型曲线，即碘摄入过低和过高均可诱发甲状腺疾病［10］。生态学研究［11］表明：缺碘地区和高碘地区的甲状腺癌发病率均高于适碘地区。慢性碘缺乏和碘过量可导致甲状腺肿大和促甲状腺激素（TSH）过量分泌，如水碘含量过低（水碘＜10μg·L－1）或过高（水碘＞300μg·L－1）都会造成地方性甲状腺肿，而甲状腺肿大与甲状腺癌呈正相关关系［12］。虽然USI后我国甲状腺癌发病率升高，且滕卫平课题组［13］发现：USI后水源性高碘地区甲状腺癌发病率高于低碘和适碘地区，认为碘过量可能诱发甲状腺乳头状癌，但USI与甲状腺癌发病率升高的确切关系尚未证实［11］；也有研究［11，14－16］证实：慢性碘缺乏是甲状腺滤泡状癌危险因素之一。本文作者将分别从碘缺乏和碘过量两方面对碘摄入量与甲状腺癌的关系进行综述。

3 碘缺乏与甲状腺癌

3.1 流行病学调查 澳大利亚和瑞士的流行病学资料显示：缺碘后滤泡状癌发病率升高，滤泡状癌在瑞士缺碘区常见，补碘后滤泡状癌发病率下降。一项在瑞典进行的病例－对照研究［17］结果显示：缺碘区与滤泡状癌发生危险性增加密切相关。Thérèse等［18］研究发现：缺碘地区女性甲状腺癌与食用大量十字花科蔬菜有关，然而这些数据是否反映碘缺乏与甲状腺癌的真实联系有待讨论。

3.2 细胞培养和动物实验 碘缺乏直接影响甲状腺功能，通过降低甲状腺激素水平以促进TSH分泌。Kaplan［19］研究发现：由于TSH的过度刺激，甲状腺上皮细胞增生继而发生甲状腺癌。TSH是甲状腺主要生长因子，需要甲状腺的其他生长因子如上皮生长因子和胰岛素样生长因子Ⅰ诱导其生长效应。房维堂等［20］用碘缺乏病病区的水和粮食复制出碘缺乏诱发动物甲状腺癌的模型，结果显示：实验组的动物甲状腺质量增加，血清甲状腺素总量（TT4）降低，三碘甲状腺原氨酸（TT3）与TT4比值升高，垂体质量显著增加，血清TSH浓度持续升高，甲状腺滤泡上皮细胞在TSH的慢性刺激下显著增生，先后出现滤泡弥漫性增生、滤泡上皮多形性增生及多形性结节，最终出现恶性肿瘤常见的病理特征如侵犯包膜等；实验组动物甲状腺癌检出率高达15.6%，对照组未见甲状腺癌发生。Ward等［21］观察大鼠低碘饮食12和18个月后分别发现了甲状腺滤泡性腺瘤和滤泡状癌，认为其与TSH有关。然而，有研究［17］表明：轻至中度甲状腺癌患者血中TSH浓度很低，对于碘缺乏与甲状腺癌是否相关这一问题需要进一步研究以确定。

4 碘过量与甲状腺癌

4.1 流行病学调查 滕卫平课题组［13］的5年前瞻流行病学研究发现：USI后碘缺乏和碘超足量地区的甲状腺癌发病率几乎为零，而水源性高碘地区甲状腺癌发病率高达19.37／10万，显著高于国际甲状腺癌发病率，且全部为乳头状癌。希腊的一项流行病学研究［22］表明：出生于高碘地区的人甲状腺乳头状癌占甲状腺癌所有病理类型的84%，明显高于低碘区的74%。有研究［17］证实：缺碘地区补碘后乳头状癌发病率升高。一项1980—2005年美国甲状腺癌流行病学研究［5］表明：只有乳头状癌的发病率在所有种族中持续升高，其在女性中发病率升高最快，非西班牙裔白人和黑人女性的乳头状癌增长高于其他人种，认为其与性别和种族有关。当然，甲状腺癌发病率升高与诊断水平提高和癌症监测增强密不可分［5，23］，是否与碘过量有关还需进一步研究。国内学者认为：甲状腺乳头状癌发病率的升高与诊断标准更新有关，在以往滤泡状癌病理切片中如果发现乳头组织，现在即诊断为乳头状癌，这与过去有所不同。另外，彩超的广泛应用也提高了甲状腺癌的确诊率［24］，从而导致甲状腺癌发病率升高。崔俊生等［25］通过对1961—2000年吉林大学中日联谊医院病理科甲状腺恶性肿瘤外检病理资料进行回顾，得出食盐加碘后甲状腺恶性肿瘤检出率高于食盐加碘前的结论，同时发现甲状腺乳头状癌在食盐加碘后所占构成比高于食盐加碘前，而甲状腺滤泡状癌则在食盐加碘后所占的构成比低于加碘前。对上海1983—2007年甲状腺癌发病率进行Joinpoint回归分析发现：上海男性和女性甲状腺癌发病率在食盐加碘后急剧升高，筛查技术的提高和补碘可能导致这一结果［26］。日本绝经后女性发生甲状腺癌，特别是乳头状癌，与食用含碘丰富的海藻有关［27］。澳大利亚人群甲状腺肿发病率在1963年食盐碘化之后明显降低，然而甲亢和自身免疫性疾病发病率升高，同时甲状腺癌的组织类型也发生了变化［28］。目前，更多的流行病学调查资料［29］显示：中国、美国夏威夷州和冰岛分化型甲状腺癌很可能与碘过量关联，然而尚无科学依据证实碘摄入水平的变化与甲状腺癌所有组织类型均有关。

4.2 细胞培养 关于碘过量对甲状腺细胞的损伤机制研究较多，如马宏岩等［30］对来自甲状腺腺瘤患者术中腺瘤旁组织进行常规甲状腺细胞原代培养7d后，分别加入不同浓度的碘化钾（KI）溶液，结果发现：高碘可使甲状腺细胞功能增强，增殖活跃，当碘浓度进一步增高时，则出现细胞损伤和溶解，继而出现功能抑制，这是高碘诱发甲亢和甲状腺炎的机制之一，同时也是甲状腺癌的一个致病因素。杨长春等［31］成功复制高碘甲状腺肿模型，从基因角度探讨了高碘对甲状腺损伤机制，结果表明：与适碘组比较，高碘可使甲状腺细胞凋亡率明显升高，这一结果提示高碘可能是诱发甲状腺损伤机制之一。崔玉山等［32］研究发现：碘过量可诱导人正常甲状腺细胞凋亡，从而对其产生损伤。陈威等［33］模拟人群碘营养状况，将无遗传易感性的Wistar大鼠制备成碘过量动物模型，首次发现长期慢性碘过量可使甲状腺细胞死亡，细胞周期发生改变。

4.3 人群临床资料 有学者［34］发现：有毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）病史的甲状腺结节患者发生甲状腺癌的风险高于无该病病史的结节患者。Larson等［35］调查发现：桥本氏甲状腺炎（HT）患者发生甲状腺癌的风险为一般人群的3倍。Graves病和HT同属自身免疫性甲状腺疾病（AITD），AITD的特征是甲状腺抗体呈阳性。Boi等［36］对590例甲状腺结节患者进行细针穿刺细胞学检查，结果显示：甲状腺抗体阳性的患者甲状腺癌检出率高于抗体阴性患者，认为甲状腺抗体的存在增加了甲状腺结节癌变的风险，因此该项结果为研究甲状腺自身免疫病变与甲状腺癌的相关性提供了间接证据。李昌祁等［37］对大庆地区10万人群Graves病流行病学调查结果显示：碘摄入量增加是Graves病发生的一个独立的危险因素，而Graves病是甲状腺癌的危险因素，这为碘过量和甲状腺癌的相关性提供了间接证据。刘磊等［38］调查天津地区240例甲状腺恶性肿瘤患者碘营养水平发现：该地区恶性肿瘤患者尿碘中位数处于超足量状态，可能存在碘摄入过多现象。

肿瘤发病机制复杂，不能单纯认为碘缺乏或过量直接诱发甲状腺癌，环境因素与癌症的关系密不可分，遗传和其他影响因素综合作用诱发甲状腺癌。关海霞等［39］研究表明：虽然没有发现随着碘摄入量增加，甲状腺癌总发病率升高的现象，但发现补充碘剂引起甲状腺癌组织类型发生变化，恶性程度低的甲状腺乳头状癌检出率和构成比增加，恶性程度相对较高的甲状腺滤泡状癌则呈发病下降趋势。动物实验［40］表明：补碘可使甲状腺滤泡状癌发生甲状腺乳头状癌样转化，这一现象还需进一步探讨。

综上所述，纠正碘缺乏所带来的效益优于任何可能由补碘导致的风险［41－42］，摄入适宜的碘能够避免碘缺乏和碘过量对人体的损害。从2012年起，国家已经开始实行因地制宜、分类指导、科学补碘的碘缺乏病防治新政策，保证人群摄入适宜的碘量，以将补碘导致的风险降到最低。同时，碘摄入量与甲状腺癌关系的研究还在进行中。

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