血清SOD、MDA、MPO检测在心肌缺血再灌注损伤治疗中的应用价值

余 帆 徐彤彤 吕祥威 覃 泱 (广西桂林医学院附属医院特需病区，广西 桂林 541001)

缺血心肌在恢复血流灌注后，反而加重损伤，会导致超微结构、心功能、代谢和心肌电生理等方面的一系列损伤〔1，2〕。而据世界卫生组织WHO统计表示〔3〕：到2020年急性冠状动脉梗阻性疾病将会成为世界上人类致死的主要原因。在临床工作中，无论是在内科用药治疗还是介入或搭桥手术中，冠状动脉再通后都直接面临着缺血再灌注损伤(IRI)。如何早期诊断与预防在临床工作中可能出现的心肌缺血再灌注损伤(MIRI)已成为人们关注的焦点。

1 超氧化物歧化酶(SOD)与MIRI

MIRI的发生机制主要与活性氧(ROS)的大量产生、细胞内钙超载、炎症介质的释放和高能磷酸化合物生成障碍等有关〔4〕。研究表明，心肌缺血再灌注时机体通过酶系统与非酶系统产生大量的ROS。ROS主要包括：氧自由基(OFR)、单线态氧、H2O2、NO、脂氢过氧化物(LOOH)及其裂解产物 LO·和LOO·等。低水平的ROS通常能够被一些抗氧化的酶或物质降解，如果高水平的ROS在胞内大量蓄积将会引起氧化应激〔5〕，蓄积在细胞内ROS通过氧化蛋白及脂质不仅使它们失去功能而且促使其形成脂褐素来影响溶酶体活性而导致细胞的死亡〔6〕。所以ROS的产生和降解平衡是细胞发挥正常生理功能的保证。而SOD是心肌内天然存在的OFR清除剂，是重要的抗氧化酶，其机制为：能将黄嘌呤氧化酶系所产生的氧自由基·O－2转化化成活性较低的H2O2，而H2O2再进一步经过氧化氢酶或谷胱甘肽过氧化物酶转变为分子氧和水。故而SOD的活性高低能够反映机体对OFR的清除能力的大小。当缺血心肌在恢复供血供氧及侧支循环重建时，能够产生大量的OFR〔7〕，这些OFR不仅使SOD在数量与活性上均有所下降，同时还会抑制SOD酶的活性，进一步加氧自由基，从而使组织与血脂质过氧化反应增强，导致再灌流损伤。因此，在MIR的早期，大量氧自由基的释放及抗氧化酶活性的降低，都可导致心肌细胞严重受损〔8〕。研究发现SOD可通过抑制Haber-Weiss反应而减少羟自由基(OH－)的产生〔9〕。另有实验表明，SOD与肌苷相联用不仅可以提高肌苷对缺血心肌的保护效果，还可以增加缺血心肌的ATP储备能力〔10〕。由此表明SOD在心肌缺血再灌注过程中起到了保护缺血心肌的作用，SOD含量高低与病情的严重程度有关。

2 丙二醛(MDA)与MIRI

缺血再灌注时心肌组织中产生的大量氧自由基使机体处于氧化应激状态，通过脂质过氧化反应损伤细胞膜。在氧化应激领域里，脂质过氧化研究较为广泛，生物膜作为ROS攻击的主要部位，当膜脂质过氧化水平增加时，会导致膜液态性下降、通透性增强、膜蛋白受损、线粒体肿胀与脂质信号分子转导异常〔11〕，及毛细血管内皮损伤，促进了血小板黏附于血管壁上，增加了血管的渗透性，造成不可逆的组织损伤。同时，大量的氧自由基诱导大量的中性粒细胞黏附于内皮细胞上，导致微血栓的形成〔12〕。微血栓的形成与中性粒细胞的聚集能够引起再灌注的无复流现象〔13〕而加重MIRI。心肌细胞膜上存在的大量脂质成分与自由基细胞膜周围的ROS极易反应，其中脂质成分因能产生多种脂质过氧化产物，而拥有自动放大这种反应的能力。MDA作为细胞内最重要的脂质过氧化代谢产物，它能促使心肌细胞内的蛋白质与核酸脂类发生交联，导致心肌细胞突变、衰老或死亡及胞膜变性〔14〕。严重、广泛的心肌损伤导致严重的细胞代谢紊乱，自由基生成增多则脂质氧化反应的代谢产物也增多，血中MDA的含量随着损伤反应的加重而逐渐升高。故MDA在血清中的水平能直接反映心肌细胞脂质过氧化程度，且间接反映氧自由基的活性，以此来了解缺血再灌注过程中心肌细胞氧化损伤的程度〔15〕。

3 髓过氧化物酶(MPO)与MIRI

研究发现，炎症反应在MIRI中发挥了重要作用，在急性MIR的最初6 h，参与炎症反应的中性粒细胞到达心肌梗死区域，其后的24 h会迁移到心肌组织中。而MPO作为存在于中性粒细胞、单核细胞等细胞中的溶酶体酶，参与了炎症、血管炎和动脉粥样硬化等疾病过程〔16〕。据研究MPO作为中性粒细胞的活化标志物，其活化水平与中性粒细胞的激活程度有着密切关系，MPO代表着嗜中性多形核白细胞(PMN)的功能与活性状态〔17〕。PMN的过度激活不仅能够破坏血管内皮细胞基底膜和结缔组织，还可通过呼吸爆发进一步产生更多的自由基，导致脂质过氧化反应更为剧烈，造成组织进一步的损伤。在一定条件下，MPO可以通过细胞信号通路诱导炎症相关基因的表达，从而上调机体炎症反应，使效应细胞更易于到达炎症组织〔18，19〕。MPO可在炎症部位催化过氧化氢生成具有广泛生物学效应的活性氧分子，而当它生成过量，超过了抗氧化防御范围时，导致氧化应激与组织损伤。MPO也可通过调节NO对血管信号的传递，来直接改变血管的炎症反应性〔20〕。急性冠脉综合征(ACS)时，患者冠脉管壁的炎性反应较显著，MPO表达升高明显，因此，研究者认为其可以作为ACS或者胸痛的预测指标〔21，22〕。在 Baldus 等〔23〕进行的 CAPTURE 实验表明，伴随MPO水平的升高，心血管发病的风险明显升高，对低TnT水平的ACS患者的危险性更大。欧阳茂等〔24〕研究表明，ACS患者的MPO浓度明显高于对照组，且高浓度MPO患者的半年心血管事件的发生率升高。Roman等〔25〕研究也证实MPO能为ACS患者提供长期的预后信息，独立有效地预测不良心血管事件发生。同时，还有研究表明〔26，27〕基线水平的 MPO仍可独立预测AMI的风险及其他不良冠脉事件，从而说明MPO可能在ACS患者的早期危险分层中起到了作用。MPO基因多态性的相关研究亦表明，MPO与冠状动脉疾病关系密切〔28〕。由此表明，血清MPO的水平与ACS的预后有关，并反映着ACS的不同方面，MPO可作为一个预测冠状动脉不良事件的危险因素〔29〕。

4 小结

在心肌缺血再灌注过程中，大量氧自由基产生导致的氧化应激、脂质过氧化反应是造成心肌细胞损伤的因素之一。而心肌缺血后强烈的炎症反应是造成心肌细胞继发性损伤的另一因素，炎症反应中的中性粒细胞的过度激活可通过增加氧化应激而造成更进一步的伤害。抗氧化应激，抑制体内脂质过氧化反应，对MIRI产生保护作用〔30〕，可改善缺血再灌注心脏的心功能恢复〔31，32〕。而与上述各反应密切相关的 SOD、MDA 和MPO这些物质，在心肌缺血再灌注的临床检测与治疗中也发挥着不小的作用，它们在体内水平的高低与病情的严重程度有关，是反映疾病情况的敏感指标，心肌细胞损伤越严重，其血清中SOD含量越低，MDA和MPO含量越高。近年来，多标志物联合使用的策略得到了广泛的认识与提倡，在此若能将MDA、SOD、MPO与传统的标志物结合起来对于将对缺血再灌注疾病的早期诊断与预后将产生巨大的帮助。

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