来曲唑治疗对氯米芬抵抗多囊卵巢综合征的效果

胡汉苹，王君洁，赵清波

（湘潭市妇幼保健院妇产科，湖南 湘潭 411104）

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄妇女常见的内分泌紊乱疾病,以无排卵、雄激素过多和胰岛素抵抗和肥胖为基本特征，占育龄妇女的4%～12%。 枸橼酸氯米芬（CC）是治疗PCOS 所致不孕的首选药物,但有20%～30%的患者出现了氯米芬抵抗而导致诱发排卵失败［1］，这些患者如果要获得成功妊娠,只有寻求其他途径。笔者采用来曲唑治疗氯米芬抵抗的PCOS 患者，取得良好效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2009 年1 月至2012 年12 月在湘潭市妇幼保健院就诊的用氯米芬150 mg·d-1治疗无效的多囊卵巢综合症合并不孕者76 例， 拟行促排卵治疗。 治疗前， 所有患者均于月经周期第2—4 天取血，检测血清中泌乳素（PRL)、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）和雄烯二酮（A），并作抗精子抗体、抗心凝脂抗体、抗子宫内膜抗体等均阴性；甲状腺功能、丈夫精液正常者均予以达英35 加二甲双胍预处理2 个月。 所有患者均经输卵管碘油造影证实输卵管通畅。 向患者介绍来曲唑及尿促性素两种药物后，根据患者的意愿决定使用促排卵药，签署促排卵药物知情同意书。

将76 例患者按其意愿分为来曲唑组（A 组）27例，来曲唑加尿促性素组（B 组）25 例以及单独尿促性素组（C 组）24 例，3 组患者的年龄、不孕因素、体质量指数、基础激素水平差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 患者的基本情况比较

1.2 治疗方法

A 组：来曲唑5 mg·d-1，第4—8 天口服；B 组：来曲唑2.5 mg·d-1，第4—8 天口服，第9 天开始加尿促性素75 U·d-1；C 组： 第5 天注射尿促性素75 U·d-1，当最大卵泡的平均直径≥18 mm，停注。

1.3 卵泡监测

于月经周期第8 天开始，隔天或每天阴道超声监测卵泡发育，当最大卵泡的平均直径≥18 mm，当测尿板出现黄体生成素（LH）峰时，肌内注射人绒毛膜促性腺激素（HCG）5 000～10 000 U 诱发排卵。 当优势卵泡（卵泡≥14 mm）多于4 个时放弃本周期。记录HCG 日内膜厚度及内膜类型，记录成熟卵泡数目，雌二醇（E2）水平。 嘱患者于HCG 注射日及次日同房，在HCG 注射后48 h 须经超声证实卵泡是否破裂。 所有患者在排卵后给予肌内注射黄体酮20 mg·d-1，共16 d。 在排卵后16 d 测血清HCG，排卵后30 d 阴道超声看到胎心搏动为临床妊娠。

1.4 统计学方法

应用SPSS 12.0 软件包对数据行t 检验检测三组之间优势卵泡（直径≥14 mm）数、子宫内膜厚度及各生殖激素之间的差异，应用χ2检验及Fisher 检验检测3 组之间排卵率及周期妊娠率的差异。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

3 组间有排卵周期的子宫内膜厚度比较差异无统计学意义（P>0.05），而优势卵泡数及E2 水平A、B组之间差异无统计学意义（P>0.05），A、B 组与C 组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 3 组有排卵周期HCG 日子宫内膜厚度、优势卵泡数及E2 水平比较

3 组排卵率、妊娠率比较：A 组为85.2%和48.1%，B 组为88.0%和48.0%，C 组为58.3%和33.3%，其中A、B 组与C 组比较差异有统计学意义（P＜0.05），而A、B 组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。3 组流产率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），3组均为单胎妊娠，见表3。

表3 3 组排卵率、妊娠率、流产率比较 %

3 讨论

来曲唑可作为氯米芬（CC）抵抗的PCOS 患者的理想替代促排卵药，CC 是目前应用最广泛的诱导PCOS 患者排卵的一线药物。 仅70%～85%的PCOS患者对CC 有反应，临床妊娠率低.这可能与CC 在宫颈黏液和子宫内膜厚度方面的抗雌激素作用有关。另约15%～25%的PCOS 患者表现有原因不明的CC 抵抗［1-2］。 芳香化酶抑制剂来曲唑近年来作为治疗不孕症的新的促排卵药应用于临床［3］,对CC 抵抗患者有效。 Begum 等［4］报道来曲唑对PCOS 患者的排卵率为90%，有排卵周期临床妊娠率25.94%。Sohrabvand 等［5］的研究中，来曲唑组的妊娠率为34.5%，来曲唑与HMG 联用可增加卵巢对促性腺激素（Gn）的反应，促进卵泡生长发育。 本研究结果也证实了这一点。

1）来曲唑促排卵的机制：目前尚不十分明确，推测可能分为两方面，①中枢性：通过抑制芳香化酶活性，阻断雌激素合成，降低肌体雌激素水平，解除其对下丘脑一垂体的负反馈抑制，促使内源性促性腺激素分泌增多，刺激卵泡发育。 ②外周性：通过抑制芳香化酶活性，在卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化，导致卵巢内雄激素短暂蓄积，蓄积的雄激素又可刺激胰岛素样生长因子I 及其他自分泌和旁分泌因子的表达，提高卵巢对激素的反应性，在哺乳动物体内睾酮还可加强卵泡内卵泡刺激素（FSH）受体的表达，扩大卵泡刺激素效应，促进卵泡早期发育，从而起到促排卵的作用［6］。

2）来曲唑促排卵的特点：由于来曲唑不与雌激素受体结合，故中枢反馈机制是健全的，而且半衰期短。 当优势卵泡生长、雌激素升高时，对下丘脑-垂体的负反馈起作用，来曲唑可促进单一排卵抑制卵泡刺激素的生成并导致小卵泡的闭锁。 因此在大多数情况下，LE 仅选择一个优势卵泡发育成熟并排卵，从而降低多胎和卵巢过度刺激症候群（OHSS）发生率［7］。

3）来曲唑对子宫内膜容受性影响小，更有利于胚胎着床，降低流产率。 来曲唑不减少子宫内膜上雌激素受体数目，不拮抗雌激素的作用，没有类似克罗米芬对雌激素受体的降调节，同时，来曲唑半衰期短，对子宫内膜和宫颈黏液不产生不良反应，随着卵泡的生长发育其分泌的雌激素增多能够顺利作用于生殖系统各组织，使宫颈黏液性状良好，有利于精子穿行，尤其在卵泡发育晚期，能让子宫内膜充分生长，为胚胎种植创造更好的条件［8］。

4）减少促卵泡成熟激素的使用量，降低外源性促性腺激素的影响。 Polyzos 等［6］在控制性超促排卵（COH）联合人工授精（IUI）中使用来曲唑，结果周期所需的卵泡刺激素剂量显著下降，成熟卵泡数目增多，而内膜厚度、HCG 注射日数和雌激素水平差异无统计学意义（P＞0.05）。 表明来曲唑能够提高患者对卵泡刺激素的敏感性，减少卵泡刺激素用量，克服超生理剂量雌激素对内膜及胚胎的毒性作用［9］。

5）预处理的目的和意义：达英35 可通过反馈性抑制作用减少垂体LH 的合成及分泌，降低卵巢雄激素生成；抑制细胞色素p45017a 羟化酶，减少肾上腺雄激素合成及分泌；增加肝脏性激素结合球蛋白的合成，降低游离雄激素水平。 预处理有两个目的：①调整月经周期，PCOS 患者的月经周期由于无排卵往往是延迟或是闭经的，使用达英35 后，月经可以在停药后如期来潮，很快进入促排卵周期。 笔者的经验是对于那些无月经来潮的患者，只要B 超显示内膜厚度≤5 mm 即可给予达英35 口服。 ②利用达英35 的治疗作用，即降低雄激素，提高卵巢对促排卵药的敏感性。大量研究［9］表明，胰岛素抵抗及高胰岛素血症是PCOS 的常见表现也是PCOS 患者代谢异常的基本特征。 二甲双胍是一种常用的胰岛素增敏剂。 临床研究［10］显示，PCOS 患者给予二甲双胍治疗，可降低睾酮水平，提高卵巢对CC 的反应。既往对于PCOS 并胰岛素抵抗患者促排卵前应用二甲双胍提高了卵巢对促排卵药的敏感性。

对特殊人群促排卵效果及结局良好。 Badaway等［11］比较了来曲唑和促性腺激素类药物的促排卵作用，结果发现使用来曲唑后，绒毛膜促性腺激素（hCG）注射日的卵泡数（＞8 mm）和优势卵泡数（＞14 mm）显著增加。双盲随机对照实验也表明来曲唑有促使卵泡生长的效果，尤其对克罗米芬反应不良者、卵泡刺激素低反应者和特发性不孕者等效果良好。

与促性腺激素（Gn）联用：LE 联合Gn 用于促排卵治疗，能减少Gn 用量，尤其是PCOS 患者，LE 可增加卵巢对Gn 的反应，进而增加排卵前卵泡的数量。Bedaiwy 等［11-12］比较了389 例联用LE 及FSH 促排卵和134 例单用FSH 促排卵的效果。结果发现联用组较单用组优势卵泡数少、血清E 低、内膜厚度低，但妊娠率无明显差异，且单用组多胎妊娠率高。本研究也说明了这点。

综上所述，来曲唑及来曲唑加尿促性素对氯米芬抵抗的多囊卵巢综合征促排卵治疗有效，优于单用尿促性素治疗。

［1］Rahmani E,Ahmadi S,Motamed N,et al.Dosage optimization for letrozole treatment in clomiphene -resistant patients with polycystic ovar syndrome：a prospective interventional study ［J］.Obstel Gynecol Int,2012：7585080［ahead of Epub］.

［2］Polyzos N P，Tsappi M，Mauri D，et al.Aromatase inhibitom for infertility in polycystic ovary syndrome.The beginning or the end of a new era［J］.Fertil Steril，2008，89（2）：278-280.

［3］安锦霞，倪亚莉，刘珍.来曲唑与枸橼酸氯米芬诱导排卵的临床效果系统评价［J］.实用医学杂志，2010，26（12）：2209-2211.

［4］Begum M R，Quadir E，Begum A，et al.Role of aromatase inhibitor in ovulation induction in patients with poor response to clomiphene citrate［J］.J Obstet Gynaecol Res，2006，32（5）：1598.

［5］Sohrabvand F，Ansari S，Bagheri M.Efficacy of combined mefform in letmzole in comparison with metfom in clomiphene citrate in clomiphene resistant infertile women with polycysitic ovarian disease［J］.Hum Reprod，2006，21（6）：1432-1435.

［6］Polyzos N P，Tzioras S.Aromatese inhibitom for female infertility：a systematie review of the literature［J］.Reprod Biomed Online，2009，19（4）：456-460.

［7］HoLzer H，Casper R，Tulandi T.A new era in ovulation induction［J］.Fertil Steril，2006，85（2）：277.

［8］张琼，李艳萍.来曲唑治疗克罗米酚促排卵无效三例分析［J］.生殖医学杂志，2005，14（4）：239.

［9］Nejad E，Abediasl Z.Comparison of the efficacy of the aromatase inhibitor letmzole and elomiphen citrate gonadotmpins in controlled ovarian hypemtimulation：a prospective，simply randomized，clinical trial［J］.J Assist Reprod Genet，2008，25（5）：187-190.

［10］Kocak M，Caliskan E，Simsir C，et a1.Mefformin therapy improves ovulatory Rates，cervical scores and pregnancy rates in clomiphene cityate resistant women with polycystie ovary syndrome［J］.Fertil Steril，2002，77（1）：101-106.

［11］Badaiwy A，Metwally M，Fawzy M.Randomized controlled trial of three doses of Letrozole for ovulation induction in palients witll unexplained in—fertility［J］.Reprod Biomed Online，2007，14（5）：559.

［12］Fisher S A，Reiel R L，Vuget D A.A randomized doubleblind compari－80n of the effects of clomiphene citrate and the aromatase inhibitor letrozole on ovulatory function in normal women［J］.Fertil Steril，2002，78（2）：280.