血清HBeAg滴度及其早期下降幅度预测替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效*

郭如意 余雪平 苏智军 林成祖 林 琪

替比夫定（LdT）具有抑制HBV活性强、作用迅速、相对较高的HBeAg血清转换率和安全性良好等优点，但长时间使用后耐药率较高[1]。如何在抗病毒治疗过程中降低耐药率、维持疗效一直是一个研究的课题。已有研究表明，HBeAg滴度下降幅度可早期预测恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）患者HBeAg血清转换率，有助于及时调整治疗方案，预防耐药[2]。因此，本研究对LdT治疗HBeAg阳性CHB进行了临床观察，以探讨其抗病毒疗效的预测指标。

资料与方法

一、研究对象 收集2008年2月～2011年8月我院门诊和住院的初始抗病毒治疗的HBeAg阳性CHB患者70例，男52例，女18例，平均年龄29.7±8.1岁。诊断符合2005年中华医学会修订的《慢性乙型肝炎防治指南》的标准[3]。纳入标准：男女不限，年龄16～60岁，血清 ALT水平升高（≥2ULN），HBV DNA≥1×105拷贝/毫升，治疗前6个月内未接受过核苷类药物、干扰素或其他免疫调节药物治疗。排除标准：合并HIV、HCV、HDV或HEV感染者，脂肪肝、酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌、失代偿期肝病、妊娠或哺乳期妇女。

二、治疗方法 给予LdT（素比伏，北京诺华公司）600mg口服，每日1次，治疗初期加服复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽等护肝药物。治疗前征得患者本人同意，并签署治疗同意书。

三、观察指标 采用微粒子发光法定量检测乙型肝炎病毒标志物（AXSYM，美国Abbott公司）；采用荧光定量PCR法检测血清HBV DNA载量（广州中山大学达安基因股份有限公司，检测限度为1×103拷贝/毫升

四、耐药判定 病毒学反弹是指在治疗过程中血清HBV DNA 下降到＜1×105拷贝/毫升后又连续2次随访时检测到HBV DNA≥1×105拷贝/毫升。耐药是指从病毒学反弹患者血清中检测到与耐药相关的HBV DNA聚合酶基因突变[4]。

五、统计学处理 应用SPSS13.0软件进行统计处理，率的比较采用x2检验或Fisher’s精确概率计算，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、临床特征分布及治疗后临床疗效 在本组70例患者中，退出12例（4例失访，5例自动退出，3例自行停药或改用其它核苷类药物治疗），进入观察58例。其基线ALT水平为285.4±202.7IU/L，HBV DNA定量为6.46±0.95log10 copies/ml。在随访3年时，ALT水平为46.3±31.2IU/L，HBV DNA水平为3.61±0.44log10 copies/ml。其疗效情况见表1。

表1 LdT治疗58例CHB患者疗效（%）情况

二、基线HBeAg水平与HBeAg血清转换率和耐药率的关系分析 在LdT治疗36个月时，检测发现M204Ⅰ变异是本研究中唯一的耐药位点[5]。在出现耐药后，加用阿德福韦酯治疗。本组治疗3年累积耐药率为29.3%，见表1。随着基线HBeAg血清滴度增加，在疗程3年时HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率逐渐下降，而耐药率明显上升（P<0.05），见表2。

表2 基线HBeAg水平与HBeAg/HBeAb血清转换（%）的关系

三、基线HBeAg滴度预测远期耐药率的价值 当基线血清HBeAg滴度≥300S/CO时，其预测LdT治疗3年后耐药的曲线下面积（AUC）=0.772，95%置信区间为0.632～0.912，P=0.001），敏感性和特异性分别为74.5%和78%，见图1。

图1 基线HBeAg 滴度预测LdT 治疗3年耐药率的ROC 曲线

四、治疗早期HBeAg下降幅度与长期疗效的关系分析 在治疗前3月时，患者血清HBeAg下降幅度较大的患者，获得远期疗效的可能增大，见表3。

五、安全性及耐受性 58例患者在治疗期间未见明显的不良事件发生。在治疗期间曾有5例（8.6%）出现一过性血清肌酸激酶（CK）升高，但无肌痛、肌无力表现，随着治疗的延续，CK均自行恢复正常，未中断治疗。

表3 早期HBeAg下降幅度与36月疗效（%）的相关性分析

讨论

血清HBV DNA水平下降是评价抗病毒疗效的有效指标，但对于HBeAg阳性CHB患者，HBeAg血清学转换更为重要。LdT是一种L核苷类似物，主要作用于HBV DNA聚合酶，抑制HBV DNA正链的合成，能有效地改善临床症状，恢复肝功能，抑制HBV复制和提高HBeAg血清转换[5]。目前国内研究表明，LdT治疗1年患者HBeAg/抗HBe血清转换率为27.8%[6]，治疗2年HBeAg阴转率为 35%，3年HBeAg阴转率为42%[7]。本研究显示，LdT治疗3年后，血清ALT复常率和HBV DNA阴转率均较高，尤其是HBeAg转阴率和HBeAg/抗HBe血清转换率分别达50.0%（29/58）和43.1%（25/58），较国内报道稍高。然而，随着LdT治疗时间的延长，耐药率发生也明显增高，其治疗3年的耐药率达29.3%（17/58）。

在核苷（酸）类似物给CHB患者带来很大益处的同时，如何在抗病毒治疗的早期通过有关指标判断预测其长期疗效和耐药发生情况至关重要[8]。多数研究表明，较高的ALT基线水平和较低的HBV DNA载量均有利于获得更高的HBeAg血清学转换率[5，9]。本研究发现，LdT治疗3年患者HBeAg阴转率、HBeAg/抗HBe血清转换率和耐药率均与基线HBeAg滴度有关。HBeAg滴度越低，HBeAg阴转率和HBeAg/抗HBe血清转换率越高，耐药率越低。尤其是当基线HBeAg≥300S/CO时，对预测LdT治疗3年后出现耐药的敏感度性为74.5%，特异性为78%。

恩替卡韦治疗HBeAg阳性CHB患者的结果显示，治疗3月HBeAg滴度下降幅度≥90%者，多数患者能获得完全病毒学应答[2]。本研究显示，LdT治疗前3个月血清HBeAg滴度下降幅度>90%者，在治疗3年后HBeAg转阴率和HBeAg/抗HBe血清转换率均高于HBeAg下降幅度≤90%者，且耐药率也较低。而治疗6月时，血清HBeAg滴度下降幅度则无预测价值。

总之，LdT可提高HBeAg血清学转换率，但3年耐药率较高。HBeAg基线水平及其下降幅度可早期预测HBeAg血清转换率及耐药率。根据治疗过程中HBeAg的监测情况有助于判断疗效，及时调整治疗方案，预防耐药的发生。

[1]Zeuzem S，Gane E，Liaw YF，et al.Baseline characteristics and early on-treatment response predict the outcomes of 2 years of telbivudine treatment of chronic hepatitis B.Hapatology，2009，51（1）:11-20.

[2]苏智军，林琪，柯邵鹏，等.HBeAg 下降幅度早期预测恩替卡韦治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎的疗效.福建医科大学学报，2008，42（5）：441-443.

[3]中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.实用肝脏病杂志，2011，14（2）：81-89.

[4]冯洁，陆伟，张占卿.替比夫定治疗慢性乙型肝炎的耐药评价.肝脏，2010，15（4）：306-307.

[5]Tacke F，Trautwein C.Hepatitis B goes globe:Telbivudine as a new treatment option.Hepatology，2008，47（5）:1786-1787.

[6]黄晶，陈小苹，陈学福，等.慢性乙型肝炎的疗效及HBeAg 血清学转换的预测因素.中华肝脏病杂志，2011，19（3）：178-181.

[7]何长伦.慢性乙型肝炎的口服抗病毒药物评价.肝脏，2008，13（2）：154-157.

[8]占国清，谭华炳，张薇薇，等.替比夫定治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎疗效的预测指标.临床肝胆病杂志，2011，27（6）：608-610.

[9]徐鹤翔，余亚新，张明侠，等.替比夫定和恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者早期疗效分析.实用肝脏病杂志，2011，14（4）：265-267.