替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎早期病毒学应答对疗效的预测价值

徐 静 李 宜

我国是乙型肝炎病毒感染高流行区，抗病毒治疗是慢性乙型肝炎最为关键的治疗，其主要药物为干扰素和核苷（酸）类似物[1]，后者包括拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦等。本研究分析我院应用替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者早期病毒学应答对52周疗效的预测价值。

资料与方法

一、病例来源 2009年5月~2010年11月我科门诊及住院收治的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者82例，男性70例，女12例，年龄20~46岁，中位年龄34岁。诊断符合慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）的标准。治疗前患者ALT为392.70±145.12IU/L，HBV DNA为6.91±0.66 lg copies/ml。未曾接受过抗病毒治疗。排除合并HIV和HCV感染、肝癌、失代偿期肝硬化、自身免疫性肝炎或其他活动性肝病和妊娠或哺乳期妇女。

二、治疗方法 所有患者给予口服替比夫定（素比伏，北京诺华公司）600mg/d。

三、观察指标 采用实时荧光定量PCR法检测HBV DNA（上海科华生物工程股份有限公司，最低检测值为500copies/ml）；采用ELISA法检测乙型肝炎病毒血清标志物（上海荣盛生物药业有限公司）；采用日立7600全自动生化分析仪检测ALT和AST（日本和光纯药工业株式会社，正常值上限为60IU/L）。

四、统计学分析 采用SPSS13.0统计软件，应用配对资料的t 检验和x2检验或四格表确切概率计算法，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、疗效情况 在治疗52周时，82例患者ALT复常率、HBV DNA转阴率、HBeAg阴转率和HBeAg血清转换率分别为95.1%、95.1%、56.1%和32.9%。

二、早期病毒学应答对52周疗效的影响 见表1。

表1 早期HBV DNA转阴与未转阴患者52周疗效（%）比较

三、安全性分析 2例（2.4%）患者在治疗过程中出现一过性血清肌酸激酶（CK）升高，未出现肌无力和肌痛等表现，未进行药物治疗，渐自行恢复正常。

讨 论

替比夫定是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗HBV药物，2007年2月经SFDA批准用于慢性乙型肝炎的治疗。替比夫定在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物，通过与HBV中自然底物胸腺嘧啶5′-腺苷竞争，从而抑制HBV DNA多聚酶的合成，抑制HBV复制[2]。

核苷类似物治疗慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化已有充分证据证明是非常有效的[3~9]，但很棘手的问题是疗程不确定，需要长期治疗，且随着时间的延长，耐药的发生不可避免。因此，长期治疗的有效性和安全性正成为临床关注的热点。

本研究发现，经替比夫定治疗的患者52周ALT复常率较高，HBV DNA检测不到率显著升高，HBeAg转阴率与血清转换率分别高达56.1%和32.9%，这些结果与国内外报道相似[10]。

替比夫定治疗中国路线图指出，根据患者治疗24周时HBV DNA水平作出维持或调整治疗方案的选择，目的是使不应答的患者能够在后期的治疗中有更高的血清学应答及减少耐药的发生。很多研究报道认为24周病毒学应答能预测后期抗病毒的疗效[11,12]，即对24周不出现病毒学应答的患者应给予相应的调整治疗方案，这样才能提高疗效。本研究发现，治疗24周HBV DNA转阴患者在52周时HBV DNA阴转率、ALT复常率和HBeAg血清阴转率明显高于未转阴组，说明早期不应答患者再继续治疗效果也不会好。有学者[13]报道，在24周发生HBV DNA阴转的患者，其52周HBeAg血清转换率为40%。另有研究报道[14]认为HBeAg转阴患者其原发性肝癌的发生风险明显降低。

关于替比夫定治疗慢性乙型肝炎的安全性，本研究未发现有严重不良事件的发生。本组发生血清肌酸激酶升高的比例与国内外报道相似[15]，而对肾功能等实验室检查均没有明显影响，总体耐受性良好。

应用替比夫定抗病毒治疗能够迅速降低HBV DNA 载量，使ALT水平降低，在治疗过程中及时监测早期病毒学应答，尤其在12周HBV DNA低于500copies/ml时，将有助于对52周疗效的判断，从而作出继续用药还是调整治疗方案的选择，这样优化治疗方案，可以节约资源，大大提高抗病毒效果，最终提高慢性乙型肝炎患者的生活质量。

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