非酒精性脂肪性肝病患者血清脂联素和瘦素水平变化*

宋新文 申保生 王宏伟

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种无过量饮酒史而出现肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床综合征。肝脏组织学检查表现为肝细胞脂肪储积、小叶内炎症伴气球样变、纤维化或Mallory透明小体。研究认为NAFLD患者肝细胞脂肪变性所致脂肪积聚一方面来源于基因缺陷，另一方面则主要来源于胰岛素抵抗（IR）、代谢综合征以及具有复杂内分泌功能的脂肪组织、细胞因子如脂联素和瘦素等的作用。脂联素与瘦素均主要由脂肪组织分泌，与肥胖、IR、血脂异常和NAFLD发生关系密切[1，2]。本研究通过检测NAFLD患者血清脂联素、瘦素、血脂、体质量指数（BMI）及IR等指标，旨在探讨上述因素在NAFLD发病中的作用。

资料与方法

一、研究对象 56例NAFLD患者为2007年3月~2009年2月期间的住院患者，男36例，女20例，年龄24~58岁，平均年龄36岁。NAFLD的诊断参照中华医学会肝病学会脂肪肝及酒精性肝病学组制定的非酒精性脂肪性肝病的标准[3]。排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎及自身免疫性肝病。另选42例健康体检者，男29例，女13例，年龄25~57岁，平均年龄35岁。

二、检查与检测 测血压、体重和身高，计算BMI【＝体质量（kg）/身高2（m2）】。采用放射免疫法检测脂联素（美国Linco researeh公司）、瘦素（北京北方生物技术研究所）及胰岛素。采用稳态模型评估法（HOMA，计算HOMA-IR【＝空腹胰岛素（IU/L）×空腹血糖（mmol/L）/22.5】。

三、统计学分析 应用SPSS11.5软件分析，两组比较采用t 检验，相关性分析采用直线相关分析，P<0.05表示差异有统计学意义。

结果

一、两组各项指标的比较 NAFLD患者血清脂联素、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）低于对照组（P<0.01），BMI、血清瘦素、胰岛素、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平和HOMA-IR高于对照组（P<0.05或 P<0.01），而两组总胆固醇（TC）和血糖差异无统计学意义（P>0.05，表1、表2）。

表1 两组各项指标（±s）的比较

表1 两组各项指标（±s）的比较

①P＜0.01

胰岛素（IU/L）对照组 42 12.4±3.2 5.3±1.4 21.5±2.1 5.0±0.5 9.4±4.2 NAFLD 56 6.1±1.9① 9.2±2.1① 28.3±3.2① 5.0±0.5 18.5±7.8①例数 脂联素（mg/L）瘦素（μg/L）BMI（kg/m2）血糖（mmol/L）

表2 两组各项指标（±s）的比较

表2 两组各项指标（±s）的比较

①P＜0.01；②P＜0.05

HDL-C（mmol/L）对照组 42 1.1±0.4 4.3±0.9 1.0±0.5 2.2±0.6 1.2±0.3 NAFLD 56 3.8±2.2① 4.7±1.1 2.4±1.2① 2.8±0.7② 1.0±0.3②例数 HOMA-IR（IU/mmol）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）

二、NAFLD患者瘦素与各指标的相关性 直线相关分析显示NAFLD患者血清脂联素水平与瘦素、BMI、HOMA-IR呈负相关，相关指数（r）分别为-0.552、-0.497、-0.513（P 均 <0.01）。

讨论

近年来，随着肥胖和糖尿病的高发，NAFLD的发病率逐年升高，目前已成为仅次于慢性病毒性肝炎和酒精性肝病的重要的肝硬化前期病变[4]。大量研究证实NAFLD与代谢综合征（胰岛素抵抗综合征）有密切关系，并被认为是代谢综合征在肝脏的一种病理表现[5]。IR与肝脏脂肪堆积有关，IR可减弱胰岛素对脂肪代谢的调节作用，使脂肪组织分解释放游离脂肪酸增多，脂肪酸可直接经门静脉进入肝脏，在肝细胞内堆积，增多的脂肪酸又可通过抑制胰岛素的信号转导和减少胰岛素的清除，加重IR[6]。我们的研究发现，NAFLD患者胰岛素水平和HOMA-IR显著高于正常对照组，说明IR是NAFLD的基本特征之一。同时，研究还发现NAFLD患者HDL-C低于对照组，而TG、LDL-C和BMI明显高于正常对照组，说明血脂紊乱在NAFLD的发生、发展中具有一定的作用。在血脂紊乱状态下，胰岛素对脂肪代谢的调节作用减弱，使血中游离脂肪酸增加，肝细胞对游离脂肪酸的摄取和甘油三酯合成增多。另外，增多的游离脂肪酸导致高胰岛素血症，血胰岛素又促进脂肪合成，抑制其分解，进一步引起血脂升高，肝细胞内脂肪蓄积沉着及肝细胞变性、肿大，形成NAFLD。中心型肥胖可能是NAFLD的危险因素之一[7]。

目前认为，脂肪组织是人体最大的内分泌器官，可以分泌脂联素、瘦素等多种活性物质，通过内分泌、旁分泌途径，调节机体的能量代谢，参与调节胰岛素在靶组织的生物学效应等，在IR的发生、发展过程中发挥重要作用[8]。脂联素亦称28KD凝胶结合蛋白（GBP28），是一种由apM1基因编码的脂肪细胞分泌的特异性激素蛋白，是目前已知的唯一一个与肥胖呈负性相关的脂肪分泌蛋白。研究显示肥胖者脂肪组织脂联素基因表达明显降低。脂联素改善IR和糖代谢的作用源于它能增加骨骼肌脂肪酸氧化，抑制脂肪酸摄取，促进脂肪酸氧化而减少细胞内脂肪沉积，并可抑制肝糖元异生，抑制TNF-α 合成，从而增加胰岛素敏感性，改善IR，具有抗肥胖以及保护肝脏的作用[9]。同时脂联素能够抑制与炎症反应紧密相关的NF-κB的激活，发挥抗炎作用，对肝细胞损伤有重要保护作用[10,11]。本研究发现，血清脂联素水平与HOMA-RI和BMI呈负相关，提示脂联素能够减轻NAFLD患者的IR，具有抗炎、抗肥胖及保护肝脏的作用。脂联素水平的下降将导致肝脏的炎症、坏死加重[12]。脂联素降低与肥胖和IR存在密切联系，可能是导致NAFLD发生的因素之一。

瘦素是一种主要由白色脂肪组织分泌合成的蛋白质类激素，主要通过位于下丘脑的瘦素受体激活信号传导与转录激活因子信号转导途径，抑制食欲、促进外周的脂肪分解及抑制脂肪的合成，调节机体脂肪的稳定，维持能量代谢和脂肪容量[13]。近年研究显示：瘦素与胰岛素所建立的脂肪-胰岛内分泌轴对人体的IR、NAFLD、高脂血症等一系列病理生理代谢紊乱有显著影响[14]。本研究显示NAFLD患者血清瘦素水平明显升高，提示瘦素与NAFLD、脂质代谢异常等密切相关。瘦素通过与IR相互协调，调控肝脏磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的基因表达，促进肝脏对乳酸的摄取，影响肝脏对脂肪的代谢，产生大量的游离脂肪酸堆积在肝细胞内，形成脂肪肝[15]。

本研究显示NAFLD患者血清瘦素水平明显升高，而脂联素水平显著下降，两者呈负相关，提示两者在NAFLD的发生发展及代偿机制中即有区别又有联系[16]。因此，检测血清脂联素和瘦素水平有利于评估NAFLD的危险性。如何降低血清瘦素水平和提高血清脂联素浓度，可能为NAFLD的治疗提供一个新思路。

[1]Fatani S，Itua I，Clark P，et al.The effects of diet-induced obesity on hepatocyte insulin signaling pathways and induction of non-alcoholic liver damage.Int J Gen Med，2011，4:211-219.

[2]Carazo A，León J，Casado J，et al.Hepatic expression of adiponectin receptors increases with non-alcoholic fatty liver disease progression in morbid obesity in correlation with glutathione peroxidase 1.Obes Surg，2011，21（4）:492-500.

[3]中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪肝诊断标准（草案）.中华肝脏病杂志，2001，9（6）:325.

[4]Souza MR，Diniz Mde F，Medeiros-Filho JE，et al.Metabolic syndrome and risk factors for non-alcoholic fatty liver disease.Arq Gastroenterol，2012，49（1）:89-96.

[5]Manco M，Giordano U，Turchetta A，et al.Insulin resistance and exercise capacity in male children and adolescents with nonalcholic fatty liver disease.Acta Diabetol，2009，46（2）:97-104.

[6]Lucero D，Zago V，López GI，et al.Pro-inflammatory and atherogenic circulating factors in non-alcoholic fatty liver disease associated to metabolic syndrome.Clin Chim Acta，2011，412（1-2）:143-147.

[7]Wree A，Kahraman A，Gerken G，et al.Obesity affects the liver-the link between adipocytes and hepatocytes.Digestion，2011，83（1-2）:124-133.

[8]Tilg H.The role of cytokines in non-alcoholic fatty liver disease.Dig Dis，2010，28（1）:179-185.

[9]Buechler C，Wanninger J，Neumeier M.Adiponectin，a key adipokine in obesity related liver diseases.World J Gastroenterol，2011，17（23）:2801-2811.

[10]Bianchi G，Bugianesi E， Frystyk J，et al.Adiponectin isoforms，insulin resistance and liver histology in nonalcoholic fatty liver disease.Dig Liver Dis，2011，43（1）:73-77.

[11]Polyzos SA，Kountouras J，Zavos C，et al.The role of adiponectin in the pathogenesis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease.Diabetes Obes Metab，2010，12（5）:365-383.

[12]Balmer ML，Joneli J，Schoepfer A，et al.Significance of serum adiponectin levels in patients with chronic liver disease.Clin Sci（Lond），2010，119（10）:431-436.

[13]Hagymási K，Reismann P，Rácz K，et al.Role of the endocrine system in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease.Orv Hetil，2009，150（48）:2173-2181.

[14]Canbakan B，Tahan V，Balci H，et al.Leptin in nonalcoholic fatty liver disease.Ann Hepatol，2008，7（3）:249-254.

[15]Nazal L，Riquelme A，Solís N，et al.Hypoadiponectinemia and its association with liver fibrosis in morbidly obese patients.Obes Surg，2010，20（10）:1400-1407.

[16]Zelber-Sagi S，Ratziu V，Zvibel I，et al.The association between adipocytokines and biomarkers for nonalcoholic fatty liver disease-induced liver injury:a study in the general population.Eur J Gastroenterol Hepatol，2012，24(3):262-269.