高尿酸血症与冠心病研究进展

朱馨媛, 刘梅林

（北京大学第一医院老年内科, 北京 100034）

尿酸是人体嘌呤代谢的产物。近年来随着人类生活方式和膳食结构的改变，高尿酸血症（hyperuricemia）的患病率呈明显上升趋势。虽然多项前瞻性队列研究显示高尿酸可能是冠心病和其他心脑血管疾病发病和不良预后的独立预测因素[1,2]，但是流行病学的研究结果仍有争议[3]；在细胞和组织水平，尿酸的作用机制非常复杂，既有抗氧化活性，又可引起血管内皮功能障碍。本文将对尿酸与冠心病相关临床研究进行综述。

1 尿酸的生成与排泄

尿酸为体内嘌呤碱的代谢产物，细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物以及食物中的嘌呤经黄嘌呤氧化酶作用生成尿酸，此过程中伴有活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成。尿酸在人体内的排泄途径主要有两条：（1）约2/3的尿酸经肾脏排泄，经肾小管重吸收、分泌，6%～12%的尿酸随尿液排出体外；（2）约1/3的尿酸经胃肠道排泄。绝大多数哺乳动物肝脏内含有尿酸氧化酶（简称“尿酸酶”）可将尿酸代谢为尿囊素后经肾排出体外。人和猿类在进化过程中失去了编码尿酸酶的功能基因，使人类血尿酸水平（208.25～416.5µmol/L）高于其他哺乳动物（29.75～89.25µmol/L）。

2 尿酸与冠心病的流行病学研究

虽然多项大规模观察性研究提示高尿酸血症可能为冠心病的独立危险因素，但是亦存在不一致的结果。由于病例对照研究和横断面调查在病因研究方面有缺陷，本综述限于尿酸与冠心病流行病学的前瞻性队列和汇总研究。

2005年发表的一项Meta分析显示在调整混淆因素后，高尿酸血症组冠心病发病风险仅为1.13（95%CI：1.07～1.20），提示尿酸不能有效预测人群冠心病的发生[4]。另外一项2010年发表的Meta分析显示高尿酸与冠心病发病和死亡风险仅呈弱相关，去除潜在混淆因素后，冠心病发病和死亡相对风险分别增加9%（RR＝1.09；95%CI∶1.03～1.16）和16%（RR＝1.16，95%CI∶1.05～1.19）；亚组分析显示男性冠心病的发生与尿酸无相关性，女性中RR为1.67（95%CI∶1.30～2.04）[5]，提示高尿酸血症轻度增加冠心病事件的风险，对于性别的差异应当进一步研究。表1和表2为部分前瞻性队列研究中尿酸与冠心病发病和死亡率的结果，显示高尿酸血症与冠心病死亡率相关性更高，提示尿酸可能是冠心病不良预后的预测因子。对于正常人群和已患有冠心病的人群，尿酸的作用和意义可能不同，其有待进一步研究。

目前对尿酸干预治疗的临床试验较少。一项随机双盲安慰剂交叉对照试验显示别嘌呤醇600mg/d降尿酸治疗可以改善心肌缺血，提高慢性心绞痛患者活动耐量[11]。Johnson等[12]发现冠状动脉旁路移植术后患者接受别嘌呤醇治疗心功能改善，死亡率降低。尿酸生成的同时往往伴有ROS升高，而黄嘌呤氧化酶抑制剂在降低尿酸水平的同时也可降低ROS水平，其获益可能仅仅只与降低ROS有关，而非尿酸本身的作用。因此，以别嘌呤醇/羟嘌呤醇为干预措施的临床试验尚不足以证明尿酸对冠心病的致病作用。

表1 尿酸与冠心病发病率之间的关系Table 1 Relationship between uric acid and coronary heart disease incidence

3 尿酸与冠心病：致病或保护？

机体血清抗氧化能力的50%来自尿酸[13]，提示尿酸可能具有抗氧化、阻止冠心病进展的作用。Ames等粗略估计人类抗坏血酸水平降低的时间和尿酸酶基因突变的时间一致，推测尿酸可能替代了抗坏血酸的抗氧化功能[14]。然而，另有研究发现过多的尿酸可促进氧自由基形成[15]和低密度脂蛋白氧化[16]。尿酸促进血管内皮细胞、平滑肌细胞、心脏成纤维细胞等产生活性氧[15,17,18]。Hayden等[19]认为尿酸超过238µmol/L是抗氧化向促氧化功能转化的节点，局部微环境的改变，特别是铜、铁等高价金属离子的作用，尿酸可由抗氧化剂变为促氧化剂。尿酸是一把双刃剑，抗氧化和促氧化作用一定条件下可以相互转化，可能与周围环境有关，如：时间（疾病的早期或者晚期）、pH值、周围氧化环境、氧化剂底物的供给和持续时间等。

表2 尿酸与冠心病死亡率之间的关系Table 2 Relationship between uric acid and coronary heart disease mortality

尿酸可能涉及的作用机制包括：（1）嘌呤代谢时，黄嘌呤氧化酶将黄嘌呤氧化为尿酸的过程中，随之产生活性氧，活性氧直接损伤内皮细胞，导致内皮细胞功能障碍，而与其伴生的尿酸无生物活性，仅为氧化应激的生化标志物；（2）尿酸是一种促氧化剂，造成内皮细胞功能障碍和远期的动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS），尿酸可能为致病因子[20]；（3）尿酸是一种抗氧化剂，可以清除活性氧，对抗氧化应激，具有保护作用，尿酸增高可能是机体对抗氧化物质时的应激或者代偿反应；（4）不同浓度的尿酸对心血管系统产生不同的作用，可能呈现“J”型曲线[7]，过高或者过低对机体都有损伤；（5）在病态和正常生理状态时，机体对尿酸的反应以及尿酸对机体的作用机制可能不同；（6）尿酸产生作用与其所处的微环境有关，尿酸位于细胞内液中时损伤最明显。涉及更深层的分子机制可能包括内皮细胞凋亡、增殖、衰老、氧化应激、NO合酶-NO系统、炎性反应等。

4 尿酸与冠心病：展望

高尿酸血症的发病率持续升高，高尿酸还可伴随高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症、高血压和胰岛素抵抗等，因此，尿酸究竟是AS的独立危险因素，还是仅仅是其他心血管危险因素的一个间接标志物，目前仍然不十分明确。有学者认为高尿酸血症和AS及冠心病密切相关，控制高尿酸血症有可能开辟一种心血管疾病防治的新途径。

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