黄东?王昉
[摘要] 目的 研究氟他胺硝化工序在不同的温度条件下,产品质量及收率的影响。 方法 采取冷冻盐水的方法来减低氟他胺硝化反应的温度。 结果 氟他胺硝化物收率由55%提高到70%。 结论 采取冷冻盐水的方法来减低氟他胺硝化反应的温度可提高氟他胺的收率。
[关键词] 氟他胺;氟他胺硝化物;收率
[中图分类号] R927.2 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616(2013)06-40-03
氟他胺为非甾体类抗雄激素药物[1],除抗雄激素作用外,本品无任何激素的作用[2]。其代谢产物小羟基氟他胺是其主要活性形式,能在靶组织内与雄激素受体结合,阻断二氢睾丸素(雄激素的活性形式)与雄激素受体结合,抑制靶组织摄取睾丸素,从而起到抗雄激素作用[3]。但此作用可反馈性地引起FSH和LH释放增加,使睾丸酮的血浆浓度上升。当本品与促性腺激素释放激素(GnRH)如亮脯利特(leuprolide)一起使用时,可完全阻断雄激素而且防止代偿性增加[4]。
氟他胺硝化反应是氟他胺生产过程中非常关键的一步。硝化反应不完全不仅收率低而且杂质含量也高,会影响成品的品质。对企业来说会严重增加生产成本,生产效率低下,不利于企业市场竞争。
1 仪器与试药
1.1 仪器设备
搪玻璃反应釜(1000L,淄博搪都化工设备有限公司)、离心机(LXD自动连续卸料、湖州核汇机械有限公司),2BEA系列水环式真空泵(太仓化工防腐设备公司)、
1.2 试药
间氨基三氟甲苯(青岛寒冰化工有限公司,110510,99.5%);三乙胺(上海茜亿物资有限公司,110801,99.2%);甲苯(昆山诚信化工,110703,99.5%);浓硫酸(南京化学试剂厂,20110712,98.5%);浓硝酸(江苏银珠化工,20110901,99.0%);生活饮用水(淮安市自来水厂)。
2 方法与结果
2.1 产品信息
通用名:氟他胺,英文名:Flutamide,化学名:2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-丙酰胺,化学结构、分子式及分子量:分子式:C11H11F3N2O3,分子量:276.22。
理化性质:本品为微黄色至淡黄色针状结晶或结晶性粉末,无臭、味苦。本品在甲醇、乙醇或丙酮中易溶,在氯仿中溶解,在水中几乎不溶。临床用途:抗癌药,用于治疗前列腺癌[5]。
2.2 化学反应过程[6]
2.2.1 酰化反应
2.2.2 硝化反应
3 工艺过程
3.1 酰化反应
按配比量分别将间氨基三氟甲苯、三乙胺、甲苯加入反应锅中。启动搅拌,用冰盐水冷却,当温度降至3℃以下时,开始加异丁酰氯,控制反应温度不超过20℃,直至加完。在
(18±2)℃保温2 h,保温毕,向反应锅中加150 kg饮用水,室温下,搅拌0.5 h,停搅拌静置0.5 h。开搅拌,将料液放入离心机中分离,滤饼用100 kg饮用水冲洗,甩干,于(70±5)℃干燥22 h,得氟他胺酰化物。
3.2 硝化反应
开启真空,吸入70.0 L浓硫酸、5.8Kg浓硝酸进硝化反应釜,破空,开启搅拌,开启夹套冷冻盐水降温。当硝化釜料温降至-5℃,开始分批加入20.0 kg氟他胺酰化物,控制反应温度-5~5℃,直至加完。加料完毕,在3~5℃保温反应2 h。
(1)冰盐水准备:水析锅内加入生活饮用水120 kg,开启搅拌,加入50 kg工业精制盐,开启冷冻盐水降温,待水温降至0~5℃,加入碎冰约100 kg,继续降温;(2)滴加硝化液:待水温降至(-8±2)℃时,开启硝化釜,开始滴加硝化液,滴加期间,应保持水析锅温度在(-8±2)℃,滴加时间1.5~2.5 h,期间可根据情况补加碎冰约100 kg。(3)保温除水:硝化物滴加完毕,继续保持水析锅温度在(-8±2)℃,搅拌2 h,静置0.5 h,通过抽滤棒(外层包裹一层滤布),用真空吸走水析锅内的酸水。酸水用氢氧化钙中和后,离心分离,滤液进污水处理,滤饼收集处理。
3.3 水析
向水析锅内加入100 kg生活饮用水,室温搅拌10 min,停搅拌,静置30 min,通过抽滤棒,用真空吸走一次洗涤水,再次向水析锅内加入100 kg生活饮用水,室温搅拌10 min,停搅拌,静置30 min,通过抽滤棒,用真空吸走二次洗涤水。洗涤水进入公司污水系统。
3.4 脱色
向水析锅内加入200 kg甲苯,升温至80℃左右,搅拌至锅内固体全溶,开启脱色锅真空,将料液转移至脱色锅。向脱色锅内吸入约200 kg,(80±5)℃左右的热水,搅拌20 min,静置30 min,放出下层水相,上述热水洗涤操作共进行3次。向脱色锅内甲苯相加入1.0 kg活性炭,维持脱色釜温度(80±5)℃,搅拌脱色30 min。
3.5 过滤
料液通过过滤器进入结晶釜内。
3.6 结晶
将结晶锅内的料液搅拌降温至(-10~0)℃,静置6 h以上。
3.7 离心分离
离心机内铺好滤袋,放料甩滤,滤液蒸馏回收甲苯(具体见《氟他胺溶剂回收岗位操作规程》),回收的甲苯可在本工序套用,滤饼即氟他胺湿粗品。
3.8 干燥
将滤饼放入双锥回转干燥机内,调节热水温度70~75℃,真空度-0.08 MPa以下,真空干燥10 h,得到氟他胺粗品,称重、装袋、送检。
3.9 再脱色
按配比量分别将乙醇、氟他胺粗品、活性炭加入反应锅中,启动搅拌,加热溶解,当温度升至(60±5)℃时,趁热过滤,滤液进入精干包。
3.10 结晶
在滤液中加入配比量的纯化水,析出氟他胺,离心分离,滤饼用50~100 kg纯化水洗涤,甩干于70~80℃干燥12 h,得氟他胺半成品。
3.11 包装
每批20 kg经总混混合均匀后包装。包装前用10 kg标准砝码校验电子秤,每桶净重10 kg,按批全检合格后入库。
重点工艺控制对比情况。见表1。
4 工艺更新结果
酰化工序严格控制反应温度在(18±2)℃,改变以前温度在20℃以下这种粗旷的温度控制范围,反应产物收率比以前提高了5%以上,产品质量也明显好于以往。硝化工序在冷却水中加入工业盐来降低冷却水的温度,并且在反应釜内也加入一定量的工业盐。控制反应温度,在(-8±2)℃温度下水析得到氟他胺粗品。该变化使得粗品的收率由原来的70%提高到90%给企业带来了很大的经济效益。
5 综合利用与三废处理
酰化反应、硝化反应中的母液,去污水处理中心处理达标后排放。
6 讨论
通过对本工艺变更前后的对比,本研究发现反应过程中温度的控制非常重要,酰化、硝化等工序对温度的要求非常高,如果温度控制不好,产品的质量就会大幅下降,收率也会下降很多,重新处理液会增加很大的成本,所以严格控制好反应过程的温度,才能确保反应过程的控制以及反应产物的纯度。工艺变更后反应产物的质量有很大变化,有关物质大幅下降,能同时满足中国药典[7]、美国药典、欧洲药典以及日本药典的要求[8]。产品远销欧美等国家,给企业带来可观的经济效益。
[参考文献]
[1]黄胜炎.氟他胺[J].中国新药杂志,1992,(2):35-38.
[2] 叶军,邱文娟,韩连书,等.雄激素拮抗剂氟他胺在先天性肾上腺皮质增生症治疗中应用探索[J].临床儿科杂志,2003,21(7):390-393.
[3] 王宏钊,易志明.氟他胺的合成工艺改进[J].沈阳药科大学学报,2000,17(1):38-39.
[4] 赵桂莲,曹伟,张军.氟他胺合成新工艺研究[J].精细与专用化学品,2011,19(7):35-37.
[5] 徐子荣.氟他胺生产工艺规程[S].江苏天士力帝益药业有限公司,2010:15-17.
[6] 吕伟,夏颖.非甾体抗雄激素药物氟他胺的合成工艺改进[J].中国医药工业杂志,2001,32(4):154-156.
[7] 国家药典委员会.中华人民共和国药典二部[M].北京:化学工业出版社,2010:49-50.
[8] 黄东.高效液相色谱法测定氟他胺中的有关物质[J].药学与临床研究,2007,15(6):453.
(收稿日期:2012-12-18)