桂枝茯苓丸的抑瘤作用研究进展

天津市南开医院妇产科（300100） 许瑞青 曹保利

桂枝茯苓丸的抑瘤作用研究进展

天津市南开医院妇产科（300100） 许瑞青 曹保利

桂枝茯苓丸是妇科常用方剂，出自东汉张仲景《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治第二十》，用治妇人宿有癥瘕所致妊娠胎动，漏下不止。其在抑制肿瘤方面的临床及实验室研究也取得了一定进展。现综述如下。

1 桂枝茯苓丸抑瘤作用的中医文献研究

《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治第二十》云：“妇人宿有癥病，经断未及三月，而得漏下不止，胎动在脐上者，为癥痼害。……，所以血不止者，其癥不去故也，当下其癥，桂枝茯苓丸主之。”方由桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁5味药组成，功能活血利水，缓消癥结。中医无肿瘤概念，但古代医籍中有关癥瘕积聚的描述为现代中医对肿瘤的认识及治疗提供了有力的依据及方法［1］。历代文献中对妇人癥瘕证候的论述很丰富，早在《皇帝内经》中就有癥瘕的描述。《素问·骨空论》曰：“任脉为病，男子内结七病，女子带下瘕聚”。《素问·水胀》中论肠覃：“其始生也，大如鸡卵，至其成，如怀子之状”，“状如怀子”即是对腹部肿块较大的描述。癥瘕的具体描述在《诸病源候论校注》中：“癥瘕者，病不动者，直名为癥。若病虽有结瘕而可推移者，名为瘕，瘕者假也，谓虚假可动也。”由此可见，腹部结块是癥瘕证候的基本表现之一。对于癥瘕、血瘀的病机历代医家视为共识，《金匾要略》中桂枝茯苓丸采用丸药内服的方法治疗，揭开了后世治疗妇人癥瘕的帷幕［2］。治疗癥瘕非攻不足以去之这个原则一直为后世医家所遵循，唐容川《血证论》曰：“故凡血癥，总以祛瘀为要”，故妇人癥瘕的治法当以活血化瘀，软坚散结为主，但又必须根据患者体质强弱，病之久暂，酌用攻补。

2 桂枝茯苓丸的现代临床应用

目前，桂枝茯苓丸治疗肿瘤多见于妇科相关报道，在治疗子宫肌瘤、卵巢囊肿、盆腔炎性包块、妇科恶性肿瘤及术后协助治疗方面疗效明显，具有独特的优势。方少英［3］收治101例癥瘕患者，子宫肌瘤30例，附件囊肿71例，给予桂枝茯苓丸治疗，3个月为1个疗程。90例1个疗程后癥瘕消失率为89.1%，10例2个疗程药后癥瘕缩小，总有效率为99.09%。孟炜［4］收治盆腔包块患者157例，其中子宫肌瘤30例，子宫腺肌症31例，单纯性卵巢囊肿38例，内膜样卵巢囊肿58例，口服桂枝茯苓胶囊3个月，观察临床症状改善情况及包块缩小情况。结果显示，单纯性卵巢囊肿、内膜样卵巢囊肿、子宫腺肌症及子宫肌瘤治疗总有效率分别为92.11%、77.59%、74.19%和70.00%。李冬云［5］观察60例子宫肌瘤患者口服桂枝茯苓丸3个月后，55例有效，有效率达91.67%。其中显效6例（10%），有效40 例 （66.67%），好 转 9 例 （15%），无 效 5 例（8.03%）。徐力，陈敏［6］将40例卵巢癌患者随机分为两组，治疗组（桂枝茯苓丸加减联合DP方案化疗）20例，对照组（单纯DP方案化疗）20例。DP方案化疗，21天为1个周期，连续观察2个周期。结果提示，桂枝茯苓丸加减联合DP方案化疗治疗卵巢癌，在提高患者生活质量、改善症状、更年期指数及体力状况等方面优于单纯化疗。许世瑞［7］采用桂枝茯苓丸为基本方治疗子宫癌患者15例（子宫颈癌13例，子宫内膜癌2例），结果获最佳疗效（全身症状减轻，肿块明显减小或消失，活检未见癌细胞）3例；有效（全身症状减轻，月经正常，肿块未发展或较诊前减小）10例；无效（服30剂以上，临床症状未改变，肿块增大或转移）2例。张英蕾［8］采用桂枝茯苓胶囊对宫颈癌术后尿潴留83例患者进行研究，取得满意效果。陈国珍［9］采用桂枝茯苓丸治疗盆腔炎性包块患者21例，年龄22～46岁。结果有11例症状及体征明显好转，B超检查盆腔包块缩小1／2以上。

3 桂枝茯苓丸抑瘤作用的试验研究

韩彦龙［10］通过观察桂枝茯苓丸对荷瘤小鼠的抑瘤率、生命延长率，测定该药对荷瘤小鼠机体肿瘤细胞和生存状态的影响。结果显示抑瘤率达22.84%。其抑瘤机制可能与以下方面有关。

3.1 诱导肿瘤细胞凋亡及调控相关基因的表达 王琪，张丽宏，官杰，罗晓庆等［11－14］近几年致力于研究桂枝茯苓丸对荷瘤小鼠的抑瘤机制，动物实验显示，桂枝茯苓丸抑瘤率为38.93%，桂枝茯苓丸组细胞凋亡率为17.79%，与模型组比较，差异有显著性（P＜0.05）。考虑抑瘤作用可能与上调肿瘤细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂p21waf／cip蛋白的表达，下调细胞周期相关基因存活素Survivin mRNA的表达有关，从而诱导肿瘤细胞凋亡抑制肿瘤细胞生长。桂枝茯苓丸组镜下可见瘤细胞以凋亡变化为主。同时应用二苯胺法检测各组肿瘤细胞DNA断裂率，与模型组比较，桂枝茯苓丸组、CY（环磷酰胺）组DNA断裂率升高，差异有显著性（P＜0.05）［15］。徐晓焱，韩彦龙［16］通过流式细胞仪检测细胞凋亡情况表明，桂枝茯苓丸能延长荷瘤小鼠生存期，生命延长率为42.3%。用桂枝茯苓丸组细胞凋亡率为19.69%，细胞凋亡数目明显多于对照组，并出现亚二倍体峰（Ap峰）。说明桂枝茯苓丸作用于荷瘤机体后，能够诱导肿瘤细胞凋亡，明显提高荷瘤机体的免疫功能。张淑芬等［17］复制S180荷瘤小鼠模型，计算抑瘤率。并检测肿瘤细胞中细胞周期调控基因p53及细胞黏附分子CD44表达。结果提示，桂枝茯苓丸有抑瘤作用，抑瘤率为33.48%。对化疗药物环磷酰胺抗S180肉瘤具有增效作用。其抑瘤机制可能是桂枝茯苓丸影响肿瘤细胞周期调控基因p53和细胞黏附分子CD44的表达，即通过影响肿瘤细胞增殖周期，降低肿瘤细胞与基质之间的黏附，从而达到抑制肿瘤细胞生长和转移的作用。王英，高洪泉［18］用桂枝茯苓丸处理卵巢癌细胞株HO8910细胞，采用MTT法检测药物对细胞的抑制作用，结果显示，在桂枝茯苓丸作用下，HO8910细胞呈凋亡改变，DNA琼脂糖凝胶电泳呈典型的凋亡特征。认为桂枝茯苓丸能抑制卵巢癌细胞增殖，能诱导卵巢癌细胞凋亡。

3.2 免疫调节作用 于晓红［19］实验表明，桂枝茯苓丸可明显提高由环磷酰胺造成的免疫受抑小鼠的T细胞总数、L3t4＋、Lyt2＋细胞的百分率及L3t4＋／Lyt2＋比值，并使其与正常组小鼠接近。并且能促进CD8＋分子的表达，恢复CD4＋／CD8＋平衡。肖锋刚［20］研究表明，桂枝茯苓丸可纠正荷瘤机体对T淋巴细胞凋亡相关蛋白Fas表达的影响，抑制T淋巴细胞凋亡的发生，有效调节机体的免疫功能，从而使T淋巴细胞有效的发挥抗肿瘤作用。韩彦龙［21］研究表明，桂枝茯苓丸具有提高荷瘤机体细胞免疫功能的作用，能促进免疫功能低下的荷瘤机体细胞因子IL－2、TNF－α的分泌，进一步活化自然杀伤细胞（NK）、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）等杀伤细胞的功能，从而有效杀伤肿瘤细胞。该药还能直接杀伤或抑制某些肿瘤细胞，促进CTL细胞表达主要组织相容复合体1（MHC－1）类抗原并增强其杀伤活性。王琪［22］应用FACS直接免疫荧光染色法测定T淋巴细胞表型CD4、CD8分子，结果表明，桂枝茯苓丸能促进CD8分子的表达，恢复CD4／CD8平衡，通过调节机体免疫功能发挥抑瘤作用。艾华［23］给荷瘤小鼠高、中、低剂量桂枝茯苓丸灌胃，检测各组小鼠外周血CD4＋T和CD8＋T，并与空白对照组、生理盐水组相比较。结果显示，桂枝茯苓丸各组荷瘤小鼠外周血中CD4＋T和CD8＋T个数高于生理盐水组，且接近正常组水平，并且随着药物剂量的增加CD4＋T和CD8＋T个数增加，从而认为桂枝茯苓丸可显著升高T淋巴细胞亚群的数量，缓解和改善S180荷瘤小鼠免疫力低下和免疫紊乱状态，最终有效地抑制肿瘤细胞生长。

3.3 内分泌调节 大量的临床与实验研究表明，女性内分泌系统的失衡与女性生殖系统肿瘤有着密切的联系。李洁［24］以实验性高雌二醇、黄体酮大鼠为研究对象，给予桂枝茯苓胶囊悬液30天后，用放射免疫法测定各组实验性大鼠模型血浆内雌二醇、黄体酮、催乳素的含量。结果显示，桂枝茯苓胶囊能够显著降低实验性高雌激素模型大鼠异常升高的雌二醇和黄体酮的血浓度。提示桂枝茯苓丸是治疗雌激素水平异常升高所致子宫肌瘤、子宫内膜异位症等疾病的有效药物。李莉，陈光亮［25］以急性“血瘀症”子宫肌瘤大鼠为研究对象，观察桂枝茯苓治疗大鼠子宫肌瘤的疗效。结果提示，桂枝茯苓丸灌胃能显著降低子宫肌瘤大鼠的子宫重量，抑制子宫平滑肌过度增殖，降低血清中雌二醇（E2）和孕酮（P）水平，抑制血小板聚集率。李玲，叶伟成［26］对造模大鼠分别给予瘤净片、桂枝茯苓胶囊和三苯氧胺，并测定正常组、造模组、用药组的血清性激素 （FSH、LH、E2、P）和免疫调整因子IL－2、TNF－α水平。结果显示，瘤净片及桂枝茯苓胶囊皆有拮抗雌孕激素和加强性激素－免疫调节作用。我们认为，调节血中雌、孕激素水平，抑制子宫平滑肌细胞ER、PR的表达，可能是桂枝茯苓丸治疗子宫肌瘤的机理之一。

3.4 抗炎作用 桂枝茯苓丸在临床上广泛用于治疗多种炎症性疾病。侯莉莉［27］实验研究表明，桂枝茯苓丸具有明显的抗炎作用，能抑制慢性肉芽组织增生。其抗炎作用的主要途径不是通过调节垂体－肾上腺系统，而是对炎症过程的许多环节直接起作用。该方还具有调节免疫、抗血栓形成、改善血流等广泛的药理活性，对变态反应性炎症所致的佐剂性关节炎大鼠全身性症状有明显的改善作用［28］。

4 桂枝茯苓丸单味药物的试验研究

近年来研究发现，桂枝茯苓丸中各组成药（牡丹皮、桂枝、茯苓、桃仁、赤芍等）均有免疫增强功能和对免疫功能异常的调节作用，且该药对免疫系统的调节很可能是多途径的［29］。药理学研究发现，杏仁主要成分杏仁甙的水解产物氢氰酸和苯甲醛对癌细胞有协同破坏作用，苦杏仁甙能帮助体内胰蛋白酶消化癌细胞的透明样黏蛋白被膜，使白细胞能够接近癌细胞，以致吞噬癌细胞，其水解产物氢氰酸及苯甲醛的进一步代谢产物，分别对改善患者的贫血及缓和肿瘤患者的疼痛有一定的作用。桂枝主要成分桂皮醛对SV40病毒引起的肿瘤抑制率为100.00%，对肿瘤坏死因子具有一定的诱生作用并且可以增强肿瘤坏死因子的活性，肿瘤坏死因子能直接杀死癌细胞并且可诱导肿瘤发生凋亡；茯苓中主要化学成分为多糖和三萜类成分，具有调节免疫功能、抗肿瘤、抗衰老、抗炎等药理作用，通过提高肿瘤宿主机体的抵抗力而发挥抗肿瘤作用。芍药和茯苓可以诱生白介素－2和干扰素从而诱导肿瘤细胞发生凋亡［30］。

综上所述，桂枝茯苓丸可以通过多种途径诱导肿瘤细胞凋亡，最终抑制肿瘤细胞生长。应把临床及试验相结合，从分子水平上多靶点多途径研究桂枝茯苓丸抗瘤机理，发掘其新的药理活性，将是以后的研究方向。

［1］陈新莲，林胜友 .中医学对癥瘕积聚认识及意义［J］.江西中医药，2009，11（40）：5

［2］张英琦 .桂枝茯苓丸治疗癥瘕（子宫肌瘤）的文献研究［D］.北京中医药大学，2005

［3］方少英 .桂枝茯苓丸治疗癥瘕［J］.医学理论与实践，2010，23（1）：74

［4］孟炜，丁岩 .桂枝茯苓胶囊治疗女性盆腔包块的临床研究［J］.新疆医科大学学报，2006，26（1）：43

［5］李冬云 .桂枝茯苓胶囊治疗60例子宫肌瘤临床疗效观察［J］.吉林医学，2010，31（18）：2845

［6］徐力，陈敏 .桂枝茯苓丸加减联合DP方案治疗晚期卵巢癌20例［J］.现代中医药，2011，31（02）：11

［7］许世瑞，段海涛 .桂枝茯苓丸治疗子宫癌15例［J］.四川中医，1992（9）：42

［8］张英蕾，马宝璋 .桂枝茯苓胶囊的临床新用［J］.中医药信息，2004，21（2）：44

［9］陈国珍 .桂枝茯苓丸化裁治疗慢性盆腔炎40例［J］.吉林中医药，2005，25（3）：28

［10］韩彦龙 .桂枝茯苓丸抗肿瘤作用的实验研究［J］.牡丹江医学院学报，2003，24（6）：9

［11］张丽宏，王琪，颜培宇，等 .桂枝茯苓丸对荷瘤鼠细胞凋亡及相关基因表达的影响［J］.辽宁中医杂志，2009，（06）：1032

［12］王琪，官杰，罗晓庆，等 .桂枝茯苓丸对荷瘤鼠肿瘤细胞凋亡的影响［J］.中华中医药学刊，2007，（09）：1866

［13］王琪，马新博，蔡文辉，等 .桂枝茯苓丸对荷瘤鼠P21～（waf／cip）基因表达的影响［J］.西安交通大学学报（医学版），2009，（02）：247

［14］孙艳，王琪 .桂枝茯苓丸对荷瘤小鼠瘤组织Survivin及P21～（waf／cip）的影响［J］.中华中医药杂志，2009，（07）：936

［15］王琪，官杰，罗晓庆 .桂枝茯苓丸诱导荷瘤鼠肿瘤细胞凋亡相关检测［J］.医学研究杂志，2008，（01）：68

［16］徐晓焱，韩彦龙，邓代千 .桂枝茯苓丸诱导肿瘤细胞凋亡的实验研究［J］.医学综述，2008，（16）：2521

［17］张淑芬，王海娇，周明瑶，等 .桂枝茯苓丸对荷瘤鼠p53及CD44的影响［J］.中医药信息，2011，28（3）：60

［18］王英，高洪泉 .桂枝茯苓丸诱导卵巢癌HO8910细胞凋亡的研究［J］.牡丹江医学院学报，2003，24（6）：1

［19］于晓红，郑瑞茂 .桂枝茯苓丸对小鼠免疫功能的影响［J］.中医药信息，2001，18（2）：52

［20］肖锋刚 .桂枝茯苓丸对荷瘤鼠抑瘤作用及对T淋巴细胞Fas表达的影响［J］.齐齐哈尔医学院学报，2006，27（2）：144

［21］韩彦龙 .桂枝茯苓丸对荷瘤小鼠细胞因子水平影响的实验研究［J］.牡丹江医学院学报，2004，25（1）：10

［22］王琪，魏娜 .桂枝茯苓丸对荷瘤鼠的抑瘤作用及对T细胞亚群的影响［J］.齐齐哈尔医学院学报，2006，27（3）：272

［23］艾华，谭素娟，王睿 .桂枝茯苓丸对荷瘤小鼠外周血中T细胞亚群的影响［J］.辽宁中医药大学学报，2008，（12）：167

［24］李洁，林杰 .桂枝茯苓胶囊对实验大鼠血浆内雌二醇、黄体酮、催乳素的影响［J］.中国新药与临床杂志，2003，22（3）：146

［25］李莉，陈光亮，谷仿丽，等 .桂枝茯苓丸防治大鼠子宫肌瘤的实验研究［J］.中国临床药理学与治疗学，2005，10（7）：832

［26］李玲，叶伟成 .瘤净片对雌孕激素造模大鼠内分泌－免疫调节作用的研究［J］.上海第二医科大学学报，2001，21（4）：320

［27］侯莉莉 .桂枝茯苓丸的药理实验研究［J］.河北中医，1997，19（6）：45

［28］周小祝，莫志贤 .桂枝茯苓丸的药理作用进展［J］.医药导报，2006，25（2）：142

［29］李达 .医药诱导肿瘤细胞凋亡的可行性探讨［J］.中国中西医结合杂志 .1996，16（7）：433

［30］于晓红，郑瑞茂 .桂枝茯苓丸中单味药实验免疫学研究进展［J］.中医药信息，2000，17（5）：31

(本文编辑 迟东英）