妊娠期甲状腺疾病及其筛查策略

广东省汕头市中心医院（515031） 吴丽楠

妊娠期甲状腺疾病及其筛查策略

广东省汕头市中心医院（515031） 吴丽楠

甲状腺是人体内最大的内分泌腺，其分泌的甲状腺激素（TH）主要包括：三碘甲状腺原氨酸（T3）和四碘甲状腺原氨酸（T4），后者也称甲状腺素。TH的生物学作用十分广泛，主要是调节物质能量代谢，促进生长发育。妊娠期间TH直接参与胎盘发育，而且是胎儿神经系统发育中不可缺少的调控激素之一，除了胚胎早期的原始神经胚形成过程可能主要由发育程序调控外，此后几乎整个神经系统发育过程，包括神经细胞的增殖、迁移，神经网络的构成和髓鞘形成等都离不开TH的调控［1］。所以，维持正常的甲状腺功能对妊娠母体及胎儿发育至关重要。

1 妊娠期甲状腺疾病的流行现状和危害

1.1 妊娠期甲状腺疾病的流行现状 国外文献报道，妊娠人群中临床甲状腺功能亢进症（甲亢）的患病率为0.1%～0.4%，临床甲状腺功能减退症（甲减）的患病率为0.3%～0.5%［2］，亚临床甲减的患病率为2.0%～3.0%［3］，甲状腺自身抗体在育龄妇女中的阳性率是5.0%～15.0%［4］。国内关海霞等［5］报道，妊娠晚期妇女甲状腺疾病总患病率为7.8%，其中亚临床甲亢的患病率为1.1%，临床甲减为的患病率1.2%，亚临床甲减的患病率为5.6%，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性率（TPOAb＞50IU／mL）为3.3%。中国医科大学内分泌研究所［6］调查发现，妊娠20周前妇女临床甲减的患病率为0.56%，亚临床甲减的患病率为5.44%，低 T4血症为2.15%，TPOAb阳性率为9.17%。尽管以上各家报道的结果可能存在诊断标准不一致的问题，但是这些调查结果提示，妊娠合并甲状腺疾病并不少见，尤其是亚临床甲状腺疾病。

1.2 妊娠合并临床甲亢 妊娠合并临床甲状腺疾病增加了各种妊娠并发症的风险。未控制的临床甲亢使母体处于一种病理性高代谢消耗状态，伴多个器官系统功能紊乱，对妊娠和胎儿不利。目前研究结果表明，其对妊娠的不良影响有流产、早产、妊高征、胎盘早剥和感染等，对胎儿的影响有胎儿宫内生长受限（UIGR）、死胎、足月小样儿等。从1989年Millar等［7］对181例妊娠期甲亢妇女并发低出生体重儿（LBW）危险性的回顾性研究和Davis等［8］对1972～1988年342例妊娠甲亢妇女的并发症研究可以证实，甲亢经治疗者LBW、死胎、早产、胎儿发育异常及甲状腺危象等并发症的发生率明显低于未治疗者。妊娠合并Graves＇病时，母体促甲状腺激素受体抗体（TRAb）可以自由通过胎盘作用于胎儿甲状腺，引起新生儿甲亢；而给予母亲抗甲状腺药物（ATD）治疗又可能导致新生儿甲减。故当TRAb滴度升高或使用ATD治疗的孕妇，其胎儿应该进行超声检测以发现甲状腺功能紊乱情况。所有Graves＇病母亲分娩的新生儿都应进行甲状腺功能评估，必要时进行治疗。2008年颁布的《中国甲状腺疾病诊治指南》［9］明确指出，未控制的临床甲亢使妊娠妇女流产、早产、先兆子痫、胎盘早剥等的发病率增加，早产儿、UIGR和足月小样儿等的危险性提高。

1.3 妊娠合并临床甲减 关于妊娠合并临床甲减，《中国甲状腺疾病诊治指南》［9］指出，临床甲减患者生育能力减低，妊娠期母体甲减与妊娠高血压、胎盘剥离、自发性流产、胎儿窘迫、早产及LBW的发生有关。1项40年的回顾性调查显示，正常对照组和临床甲减组妊高征的发生率分别为3.8%和11.6%；自然流产的发生率分别为3.3%和8.0%；早产分别为3.4%和9.3%；围产期胎儿病死率分别为0.9%和8.1%；LBW 分别为 6.8% 和22.0%。早在1999年，Haddow等［10］的研究表明，母亲临床甲减与后代智力发育不良密切相关，妊娠中期（17周）临床甲减母亲出生的7～9岁儿童的 Wechsler智力平均分比对照组低4分。

1.4 妊娠期亚临床甲减 Casey等［3］发现，17 298例妊娠妇女（20周前）中，2.3%为亚临床甲减患者，即血清促甲状腺素（TSH）≥孕期特异性范围的97.5百分位数（P97.5）且FT4≥妊娠期特异性FT4水平的2百分位数（P 2）；亚临床甲减孕妇发生胎盘早剥的几率为TSH正常孕妇（TSH介于孕期特异性范围P 5～P 95之间）的3倍，分娩早产儿的几率为TSH正常孕妇的1.8倍。国内李元宾、滕卫平等［11］研究报道，妊娠中期母亲亚临床甲减组后代（25～30月龄）智力评分比对照组低8.88分，运动评分比对照组低9.98分。

1.5 妊娠期低T4血症 低T4血症一般是指血清FT4降低而TSH正常。有学者指出，用妊娠期间TSH正常，TT4低于100nmol／L诊断妊娠期低T4血症较为合理［4］。Pop等［12］的研究证实，妊娠早期（孕12周）母亲低FT4血症（血清FT4＜孕期特异性范围的P 10）是后代神经发育不良的独立决定因素。他们前瞻性随访了孕12周出现低FT4血症的妇女，其后代在1岁和2岁时的Bayley量表评分，其中63例孕妇的1岁婴儿心理和运动量表评分分别比对照组（FT4介于孕期特异性范围的P 50～P 90之间）降低10分和8分。57例孕妇的2岁幼儿上述两种量表评分分别比对照组降低8分和10分。

1.6 甲状腺自身抗体阳性与妊娠并发症 早在1992年，Stagnaro－Green 等［13］的研究发现，552例孕妇中，甲状腺自身抗体，即TPOAb和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阳性率为19.6%，抗体阳性组孕妇的流产发生率为17.0%，而阴性组仅为8.4%，他们提出，甲状腺自身抗体是流产的一个独立危险因素。2001年Bagis等［14］报道，108例甲状腺自身抗体阳性孕妇中54例（50.0%）有自发性流产病史，其中12例（11.1%）有2次以上流产史，高于768例抗体阴性孕妇的108例（14.1%）和24例（3.1%）。2006年，Negro［15］等对984例妊娠妇女的前瞻性干预试验结果显示，TPOAb阳性而甲状腺功能正常孕妇流产和早产的发病率明显高于TPOAb阴性者（RR分别为4.95，12.18，P ＜0.01）。左旋甲状腺素（LT4）替代治疗能有效减少这部分孕妇流产和早产等产科并发症的发生；TPOAb阳性孕妇血清TSH水平高于TPOAb阴性者，而孕30周以后，前者FT4水平低于后者，提示妊娠早期TPOAb阳性是发生甲减的危险因素。另有研究发现，孕妇TPOAb阳性是与后代认知评分降低相关的重要因素［10、16］。

1.7 妊娠期亚临床甲亢 关于妊娠期亚临床甲亢对妊娠的影响，Casey等［17］筛查了25 765例妊娠妇女（20周前）的甲状腺功能，发现1.7%为亚临床甲亢患者，即血清TSH≤孕期特异性范围的P 2.5且FT4≤妊娠期特异FT4水平的P 97.5。结果发现，亚临床甲亢组和TSH正常孕妇组（TSH介于孕期特异性范围P 5～P 95之间）妊娠期高血压疾病、胎盘早剥和死胎等并发症的发生率无明显差异，提示妊娠期亚临床甲亢与妊娠不良结局无关。

这些研究引起了内分泌学界、妇产科学界和优生优育学界专家们的关注与重视。2007年由美国内分泌学会、美国甲状腺协会、美国临床内分泌协会、欧洲甲状腺协会、亚太甲状腺协会和拉丁美洲甲状腺协会联合制定和颁布了《妊娠和产后甲状腺功能异常处理的临床指南》［18］。该《指南》依据循证医学为原则，认为母亲和胎儿临床甲减对胎儿有严重不良影响，应该避免妊娠母亲出现甲减（USPSTF推荐水平：A，证据－一般）；临床甲亢对妊娠妇女和胎儿都有不良影响，新诊断患者可以开始使用ATD治疗，或者既往病史患者可以调整ATD剂量，将母亲FT4水平维持在正常非妊娠人群参考上限范围（USPSTF推荐水平：A，证据－好）；亚临床甲减对妊娠和胎儿都有不良影响，但无足够证据证明孕妇亚临床甲减与胎儿智力发育不良相关。尽管如此，因为T4替代治疗能改善产科结果，所以推荐对亚临床甲减孕妇予以T4治疗（USPSTF推荐水平：B，证据－一般）；甲状腺自身抗体阳性与流产、早产等妊娠并发症之间存在正相关。但是目前只有一个设计严谨的干预试验结果提示，L－T4治疗能有效减少TPOAb阳性孕妇流产、早产的发生，由于证据不充分，不推荐对所有妊娠妇女普查甲状腺抗体和予以治疗（USPSTF推荐水平：C，证据－一般）；而关于亚临床甲亢对妊娠、后代影响及其干预治疗的利弊问题，还需要更多的相关研究提供循证医学证据（USPSTF推荐水平：I，证据－差）。

2 妊娠妇女甲状腺功能的筛查策略

如前所述，目前循证医学证据提示，妊娠期甲状腺疾病对母亲和后代均可造成不良影响。因此，计划怀孕妇女和妊娠妇女甲状腺功能筛查策略是内分泌学界和妇产科学界共同关注的热点问题，也是迫切需要解决的问题。

早在1999年美国临床内分泌协会就建议对妊娠妇女及所有计划怀孕者常规检测TSH。而2002年美国妇产科协会提出仅对有甲状腺疾病史或有甲状腺功能异常症状者检查TSH，而不是对所有孕妇进行筛查。2007年《妊娠和产后甲状腺功能异常处理的临床指南》［18］指出，目前循证医学证据尚不支持对所有妊娠妇女进行甲状腺功能筛查，推荐对具有甲状腺疾病高风险的孕妇进行TSH筛查。10类高危人群，包括：1）具有甲亢、甲减、产后甲状腺炎（PPT）或甲状腺部分切除病史。2）具有甲状腺疾病家族史。3）甲状腺肿。4）甲状腺自身抗体（已知的）阳性。5）有甲亢或甲减症状或临床体征，包括贫血、高胆固醇血症和低钠血症。6）1型糖尿病。7）其他自身免疫病。8）检查不孕症时，同时测定TSH。9）具有头颈部的放射治疗病史。10）具有流产或早产既往病史者。

决定某个指标是否纳入常规筛查范畴的一个重要因素是筛查该指标的利弊原则。利：即筛查所带来的健康收益，主要指具有较高的预测妊娠妇女发生甲状腺疾病和妊娠并发症的价值，干预治疗可以改善甲状腺功能、减少妊娠并发症及使后代获益。弊：主要指筛查策略所带来的成本负担和心理负担。对于TSH升高而言，目前已有充足证据证实，临床或亚临床甲减对妊娠母体和后代均有不良影响，有明确的治疗方法和干预治疗可以获益的证据［3、9、11、18］。所以2007年《指南》推荐筛查 TSH，且仅推荐对高风险孕妇进行筛查。但该《指南》也预期正在进行的相关研究将可能改变此推荐。果真，《指南》颁布后不久，Vaidya等［19］研究发现，如果依据该《指南》推荐，仅对具有甲状腺疾病个人史或家族史或有其他自身免疫性疾病史等的高风险妇女进行甲状腺功能和自身抗体的筛查，将会有30%的临床或亚临床甲减孕妇遗漏。此研究结果对《指南》提出了新的挑战。

另外，除了TSH外，妊娠妇女甲状腺自身抗体的筛查也是另一个争议点。正如前述，《指南》指出：甲状腺自身抗体阳性与流产、早产等妊娠并发症之间存在正相关，但是目前只有一个设计严谨的干预试验结果提示，L－T4治疗能有效减少TPOAb阳性孕妇流产、早产的发生，由于证据不充分，不推荐对所有妊娠妇女普查甲状腺抗体和予以治疗（USPSTF推荐水平：C，证据－一般）。但 Dosiou等［20］通过成本－效益模型分析后发现，与TSH筛查策略相比，TPOAb筛查策略更具有成本效益。随之而来的问题是，若筛查甲状腺自身抗体，是筛查两个自身抗体（TPOAb和TgAb）中的某一个还是同时筛查两个。目前关于TPOAb在预测妊娠期甲状腺疾病（主要是甲减和PPT）、妊娠并发症和后代智力发育异常等方面的价值较为受到肯定［10、11、15、16］。一般认为，TPOAb和TgAb经常协同出现，前者对甲状腺细胞具有毒性作用，而后者对甲状腺无损伤作用［9］，所以TPOAb是首选筛查指标。然而，单忠艳等［21］和Bagis等［14］的研究则发现，即使是TPOAb阴性者，TgAb可能阳性，后者也具有预测妊娠期甲状腺功能异常的价值，同样需要受到关注和重视。

综上所述，鉴于妊娠期各种甲状腺疾病（包括临床或亚临床）对妊娠母体和后代的危害性之大，实施妊娠妇女甲状腺功能筛查的必要性和重要性毋庸置疑。但是，何为合理有效的筛查策略，例如：筛查对象，是只针对《指南》推荐的高危人群，还是普查所有孕妇；筛查指标，是仅筛查TSH，还是同时筛查甲状腺自身抗体等等问题，均还存在争议，需要更多的前瞻性、多中心研究提供循证医学证据。

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(本文编辑 刘社民）