血小板活化与肿瘤血行转移关系的研究进展

李晨旭 综述，葛繁梅 审校

(延安大学附属医院血液免疫科，陕西延安716000)

血小板活化与肿瘤血行转移关系的研究进展

李晨旭 综述，葛繁梅 审校

(延安大学附属医院血液免疫科，陕西延安716000)

血小板活化;肿瘤;血行转移

肿瘤血行转移是指肿瘤从原发病灶脱落并随血液循环转移到远处靶器官，并逐渐形成转移灶的过程。血小板活化包括血小板形态的改变、血小板聚集功能及血小板成分的释放。研究［1－2]发现随着肿瘤的转移，血小板活化的数目或血小板活化的可能性就会随之增加，两者呈正相关关系。反之减少血小板活化的数目或抑制血小板活化可不同程度抑制肿瘤转移。

1 血小板活化与肿瘤关系的研究历程

血小板活化是形成血栓的重要前提之一，从尸检中发现肿瘤血行转移的患者常常在肿瘤细胞部位有血栓形成。1958年Wood首次用实验手段发现了肿瘤细胞周围形成血栓的全过程，并因此得出相关结论，血栓形成是肿瘤细胞血行转移的先决条件。1962年Gasic等培养肿瘤细胞诱导出血小板聚集，进而证明了肿瘤与血小板活化的密切关系，为血小板活化与肿瘤的研究奠定了基础。

2 血小板活化在肿瘤转移过程中的作用

肿瘤细胞具有激活血小板并诱导血小板聚集的能力，这种现象称之为“细胞诱导的血小板聚集”。当肿瘤细胞从原发灶脱落进入血液后，开始启动血行转移，其可迅速激活血小板发生一系列的改变，释放出血小板活化因子，在其作用下血小板与肿瘤细胞发生黏附从而结合形成血小板瘤栓。血小板瘤栓不仅能帮助肿瘤细胞遮挡血流剪切力引起的机械损伤，还可以保护肿瘤细胞逃脱免疫系统的攻击，特别是NK细胞的免疫杀伤力。Palumbo等［3]在实验研究过程中发现，绝大部分的肿瘤细胞在血行转移的过程中，被宿主免疫细胞、淋巴细胞等消灭，只有小部分肿瘤细胞通过与活化的血小板形成瘤栓，逃脱正常人免疫系统的杀伤。研究［4]表明肿瘤细胞释放出炎性介质、血小板数目减少等均可造成血管内皮细胞的损伤。血管内皮细胞损伤是肿瘤得以转移的重要条件之一。当内皮细胞损伤后，内皮下胶原暴露，血小板会迅速被激活，大量的血小板发生聚集进而形成血栓，在血栓形成过程中，激活的血小板会释放黏附因子增强与内皮细胞的黏附能力。肿瘤细胞与活化的血小板结合，活化的血小板又与内皮细胞结合，间接促进了肿瘤细胞与内皮细胞的结合，活化的血小板就成为肿瘤细胞和损伤内皮细胞之间的桥梁。肿瘤细胞与内皮细胞黏附后，得以在血管内滞留和进一步破坏血管;另外肿瘤细胞还能诱使血管内皮细胞收缩，释放蛋白水解酶降解血管基底膜而穿出血管形成转移灶。肿瘤细胞通过活化的血小板作用与内皮细胞黏附、结合，从而顺利转出血管。研究［5]发现血小板活化后还可以增强人结肠腺癌Ls174-T细胞与脐静脉内皮细胞的黏附能力。孙耕耘等［6]发现血小板活化因子能诱导大鼠肺微血管内皮细胞单层通透性增加、F－肌动蛋白重排和解聚、内皮细胞强烈收缩，引起细胞间紧密连接和粘连改变而使内皮细胞间隙形成。血小板活化可以提高肿瘤与内皮细胞的黏附、增加内皮细胞的通透性，为肿瘤细胞的血行转移提供了理论依据。

3 血小板活化因子与肿瘤转移的关系

血小板活化后可释放多种血小板活化因子，其中以可溶性P选择素(CD62P)、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa为标志物。CD62P位于血小板α－颗粒和内皮细胞的Weible-palade小体内。血小板活化后可导致瞬间CD62P高度表达，CD62P在活化的血小板、肿瘤、内皮细胞中起到黏附作用。CD62P对肿瘤细胞血行转移的所有中间步骤都有促进作用，并直接参与肿瘤细胞的转移过程［7]。Stone等［8]研究了肿瘤与激活的血小板的黏附后发现，小细胞肺癌细胞株、神经母细胞株和畸胎瘤细胞株由CD62P介导和活化的血小板结合，CD62P多抗和单抗完全抑制血小板与肿瘤细胞的黏附，从药物治疗方面再次证明了CD62P在肿瘤血行转移中的作用。

当血小板活化时，血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物(GPⅡb/Ⅲa)高度表达［9]。GPⅡb/Ⅲa 在血小板膜蛋白中含量最多，其属于整合蛋白家族的依赖于钙离子的异二聚体糖蛋白复合物。血小板活化时其高度表达，然后血小板依靠此种膜蛋白黏附到血管内皮上。GPⅡb/Ⅲa受体并非存在任何肿瘤中，其只存在恶性肿瘤表面，而良性肿瘤的表面无此受体。血小板与肿瘤的相互作用是通过血小板表面的GPⅡb/Ⅲa复合物与肿瘤细胞表面的αⅡbβ3整合素介导的;血小板激活后其α－颗粒释放的纤维蛋白原、纤维连接蛋白等粘连糖蛋白与血小板表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物结合，在血小板和肿瘤细胞的黏附过程中也起中间桥梁作用［10]。Dardik 等［11]发现流动状态腺癌黏附有血小板的细胞外基质与肿瘤细胞的相互作用，由血小板GPⅡb/Ⅲa和肿瘤细胞表达的整合蛋白所介导。研究［12]还发现血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸多肽能通过抑制细胞的黏附，从而抑制大鼠肺鳞状细胞癌株的转移。这从药理方面论证了血小板GPⅡb/Ⅲa复合物在肿瘤转移过程中的作用。另外当肿瘤细胞转移到特定的位置后可释放多种因子，如白细胞介素、肿瘤坏死因子、血小板通透因子等，这些因子能极大程度上促进血小板活化，活化后的血小板可分泌血小板源生长因子等，直接促进肿瘤的血管组织的生成，为肿瘤的生长提供一个良好的环境。

4 结语

综上所述，血小板活化与肿瘤转移的关系非常密切。血小板活化在肿瘤血行转移过程中的作用:1)与肿瘤形成瘤栓逃脱人体免疫机制的杀伤;2)释放各种血小板活化因子，使肿瘤细胞得以在血管内停留;3)释放各种血管生长因子促使肿瘤细胞生长;4)造成血管内皮细胞退缩，增加了肿瘤细胞转出血管外的可能性。研究血小板活化与肿瘤转移的关系意义:通过研究血小板活化尽量抑制肿瘤的血行转移，为治疗肿瘤方面寻找新的突破口;通过测定血小板标志物，可预测药物在肿瘤治疗方面的效果，为临床上治疗提供参考。

［1]Suppiah R，Shaheen PE，Elson P，et al．Thrombocytosis as a prognostic factor for survival in patients with metastatic renal cell carcinoma［J]．Cancer，2006，107(8):1793 － 1800．

［2]Lerner DL，Walsh CS，Cass I，et al．The prognostic significance of thrombocytosis in uterine papillary serous carcinomas［J]．Gynecol Oncol，2007，104(1):91 －94．

［3]Palumbo JS，Talmage KE，Massari JV，et al．Platelets and fibrin(ogen)increase metastatic potential by impeding natural killer cell-mediated elimination of tumor cells［J]．Blood，2005，105(1):178－185．

［4]徐士欣．血小板活化在炎症中的作用研究进展［J]．国际检验医学杂志，2005，8(26):542 －543．

［5]Burdick MM，Konstantopoulos K．Platelet-induced enhancement of LS174T colon carcinoma and THP-1 monocytoid cell adhesion to vascular endothelium under flow［J]．Am J Physiol Cell Physiol，2004 ，287(2):C539－C547．

［6]孙耕耘，王应灯．G蛋白偶联受体激酶2参与血小板活化因子致肺微血管内皮细胞损伤的机制［J]．中华急诊医学杂志，2004，13(9):602 －605，607．

［7]张培彤，斐迎霞．肿瘤患者与正常人血小板表面粘附蛋白表达异同的临床观察及意义［J]．中华肿瘤杂志，2008，20(3):207－209．

［8]Stone JP，Wagner DD．P-selectin mediates adhesion of platelets to neuroblastoma and small cell lung cancer［J]．J Clin Invest，1993，92(2):804－813．

［9]Dardik R，Savion N，Kaufmann Y，et al．Thrombin promotes platelet-mediated melanoma cell adhesion to endothelial cells under flow conditions:role of platelet glycoproteins P-selectin and GPⅡb-ⅢA［J]．Br J Cancer，1998，77(12):2069 －2075．

［10]Dardik R，Kaufmann Y，Savion N，et al．Platelets mediate tumor cell adhesion to the subendothelium under flow conditions:involvement of platelet GPⅡb-Ⅲa and tumor cell alpha(v)integrins［J]．Int J Cancer，1997，70(2):201 －207．

［11]Dardik R，Savion N，Kaufmann Y，et al．Thrombin promotes platelet-mediated melanoma cell adhesion to endothelial cells under flow conditions:role of platelet glycoproteins P-selectin and GPⅡb-ⅢA［J]．Br J Cancer，1998，77(12):2069 －2075．

［12]Trikha M，Zhou Z，Timar J，et al．Multiple roles for platelet GPⅡb/Ⅲa and alphavbeta3 integrins in tumor growth，angiogenesis，and metastasis［J]．Cancer Res，2002，62(10):2824 － 2833．

R563;R73－37

A

1673－5412(2012)04－0367－02

2012－03－24)

李晨旭(1984－)，男，住院医师，主要从事血液肿瘤学基础与临床研究。E-mail:lichenxu123456@sina．com