干扰素联合化疗与伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的疗效比较分析

李 俊，刘英杰

(解放军第152医院，河南 平顶山454150)

干扰素联合化疗与伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的疗效比较分析

李 俊，刘英杰

(解放军第152医院，河南 平顶山454150)

目的 比较分析干扰素联合化疗与伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病(CML)的临床疗效。方法 72例新诊断的Ph染色体阳性CML慢性期患者根据治疗方案的不同随机分为干扰素联合化疗组和伊马替尼组，并比较2组临床疗效。结果 2组总有效率比较差异无统计学意义(P＞0．05);伊马替尼组完全血液学缓解率、完全细胞遗传学缓解率、完全分子学效应率、5 a总生存率均明显高于干扰素联合化疗组(P＜0．05)。结论 干扰素联合化疗和伊马替尼均可作为CML慢性期的有效治疗方法。

慢性粒细胞白血病;伊马替尼;干扰素

慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是一种多能造血干细胞恶性增殖性疾病，约95%的患者存在特异肿瘤标志染色体Ph染色体，即t(9;22)(q34;q11)和(或)BCR-ABL融合基因。伊马替尼作为针对此位点治疗CML的分子靶向药物，自1998年6月以来，已使数万例CML患者受益，其可使CML达到遗传学乃至分子水平的完全缓解，已被公认为治疗CML的一线药物，但由于价格原因，仍未完全取代常规治疗手段。为此，作者对2005年3月至2010年5月在我院接受不同方案治疗的72例CML慢性期患者进行疗效比较分析，以期为今后治疗方案的选择提供参考。

1 资料与方法

1．1 病例选择 入组我院新诊断的72例CML患者，男性44例，女28例;年龄17～78岁，中位年龄42岁。全部为Ph染色体阳性和BCR-ABL融合基因阳性的CML慢性期患者，诊断参考文献［1]。

1．2 分组及方案 72例患者随机分为2组。伊马替尼治疗组30例患者的(其中男性18例，女性12例)治疗方案:甲磺酸伊马替尼初始剂量400 mg·d－1，每天1次，持续口服，治疗过程中根据患者血常规和药物毒副反应严重程度及时调整剂量，期间不应用其他抗白血病药物。干扰素联合化疗组42例患者的(其中男性28例，女性14例)治疗方案:治疗开始即应用干扰素，500万u·d－1，每天1次，1个月后改为隔天1次，2个月后改为每周2次，至少治疗18个月;同时，先用高三尖杉酯碱+阿糖胞苷(HA)方案连续3周期，再用柔红霉素+阿糖胞苷(DA)方案3周期，之后HA方案和DA方案交替应用，每月1次，共12周期。HA方案:高三尖杉酯碱2～4 mg·d－1，静脉滴注，第1～7天;阿糖胞苷100～200 mg·d－1，静脉滴注，第1～7天。DA方案:柔红霉素40～60 mg·d－1，静脉注射，第1 ～3 天;阿糖胞苷100 ～200 mg·d－1，静脉滴注，第1～7天。白细胞计数过高时，治疗初始口服羟基脲，直至白细胞计数＜20．0×109L－1时停药。初始2组均为每周2次复查血常规，每月行骨髓形态学检查，每3～6个月行染色体及BCR-ABL融合基因检测。缓解后依各组治疗特点行相关检查。

1．3 疗效评价标准［1]及随访方法 血液学疗效:完全血液学缓解(CR)，白细胞＜10×109L－1，血小板＜450×109L－1，外周血无幼稚细胞，无症状及阳性体征;部分血液学缓解(PR)，外周血有幼稚细胞或血小板＞450×109L－1或脾肿大;未达血液学缓解(NR)，临床表现、血常规、骨髓象3项均未达到CR及无效者。细胞遗传学疗效:完全细胞遗传学缓解(CCyR)，骨髓无Ph染色体;主要细胞遗传学缓解(MCyR)，Ph染色体1%～34%。完全分子学效应(CMoR):BCRABL融合基因阴性。无进展生存期:指自患者接受治疗至疾病进入加速期或急变期的时间。总生存期:指自患者接受治疗至死亡时间。自确诊之日起对患者进行随访，截止到2010年5月。

1．4 统计学处理 应用SPSS 10．0进行统计学处理，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，检验水准 α=0．05。

2 结果

2．1 随访情况 随访时间60个月，1例治疗6个月后急变死亡。

2．2 血液学疗效 伊马替尼组30例患者中，CR率为93．3%(28/30)，PR 率为3．3%(1/30)，NR 率为3．3%(1/30)，总有效率为96．7%，其中1例患者在治疗13个月时丧失CR(未达加速期或急变期)，调整伊马替尼剂量(由400 mg·d－1增至600 ～800 mg·d－1)治疗19个月后重获CR;干扰素联合化疗组42例患者中，CR 率为 69．0%(29/42)，PR 率为 21．4%(9/42)，NR率为9．5%(4/42)，总有效率为90．5%。伊马替尼组CR率明显高于干扰素联合化疗组(P＜0．05)，但2组总有效率比较差异无统计学意义(P＞0．05)。

2．3 细胞遗传学疗效和分子学效应 伊马替尼组21例(70．0%)获得 CCyR，5 例(16．7%)获得 MCyR，随着治疗时间的延长，CCyR或MCyR的累积获得比例均呈逐渐增高的趋势，3 a后进入平台期;19例(63．3%)获得CMoR。干扰素联合化疗组12例(28．6%)获得CCyR，4例(9．5%)获得CMoR。伊马替尼组的CCyR率和CMoR率均显著高于干扰素联合化疗组(P均＜0．05)。

2．4 生存情况 伊马替尼组3 a无病生存率为83．3%(25/30)，5 a 总生存率为83．3%(25/30);干扰素联合化疗组3 a无病生存率为59．5%(25/42)，5 a总生存率为40．5%(17/42)。伊马替尼组3 a无病生存率和5 a总生存率均明显高于干扰素联合化疗组(P均 ＜0．05)。

3 讨论

CML的发生与多能干细胞发生恶性转变并形成异常增殖的恶性克隆有关。CML异常增殖的白细胞来自于一个髓性干细胞，其根据是这些细胞具有相同的染色体异常(Ph染色体)。目前治疗CML的有效方法有以下3种［2－3]:异基因干细胞移植，伊马替尼以及干扰素单独或联合化疗。其中异基因干细胞移植是目前惟一可能治愈CML的方法，而其供者的限制和移植的高费用及高风险，使其应用受到限制。伊马替尼的出现开辟了CML靶向治疗的新领域，伊马替尼通过靶向性作用于BCR-ABL，竞争性抑制酪氨酸激酶活性，阻断疾病信号通路，抑制Ph染色体阳性造血细胞增殖，从而恢复正常造血。自临床应用以来，在细胞遗传学甚至分子生物学反应、预防疾病进展、延长生存期、提高生活质量和治愈疾病方面都取得了显著的疗效［4－5]。

干扰素属于细胞因子家族，是一种具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等多种生物学功能的糖蛋白。研究［6－8]表明，其治疗CML的可能机制有:1)诱导 CML恶性克隆细胞凋亡并抑制其增殖;2)恢复CML干细胞与骨髓微环境的基质或细胞外基质的黏附，恢复与黏附有关的抑制信号，从而抑制Ph染色体阳性克隆的大量增殖;3)阻止BCR-ABL mRNA的转录，选择性抑制Ph染色体阳性细胞，减少CML急变发生;4)通过激活巨噬细胞、淋巴细胞和自然杀伤细胞，刺激其产生白介素－1，从而抑制恶性造血;5)抑制血小板衍化生长因子，从而影响纤维母细胞的增生和抑制骨髓纤维化;6)作用于CML细胞，使自体反应T细胞对CML细胞的识别增强。临床资料［7，9－10]显示，CML 慢性期早期应用干扰素可以减少或消除Ph染色体阳性细胞，诱导CML患者血液学和细胞遗传学缓解，改变疾病的自然进程，提高患者的长期生存率。然而有研究［8，11]发现，干扰素对Ph染色体抑制慢，且为中度抑制，持续时间长，单独使用疗效差，CCyR率仅为10% ～20%。而化疗能使CML慢性期中危组及高危组生存时间延长，使Ph染色体明显下降，但持续时间较短。两者合用可产生协同作用，得到良好细胞遗传学反应，可以明显延长患者的生存时间［7，12]。

本研究结果显示，伊马替尼组和干扰素联合化疗组总有效率比较差异无统计学意义(P＞0．05)，但CR率、CCyR率，CMoR率及5 a总生存率伊马替尼组均明显高于干扰素联合化疗组(P均＜0．05)。提示伊马替尼用于CML的治疗具有一定的疗效，但因其价格昂贵、停药时间的不确定性以及长期服药的耐药性问题，使伊马替尼的普及受到极大限制，虽然已有第2代药物的开发问世，但高昂的价格以及复杂的新药审批手续使国内患者难以从中受益;干扰素联合化疗可使CML患者达到很好的血液学缓解，部分患者亦可获得细胞遗传学缓解。

总之，CML治疗的主要目标是达到细胞遗传学甚至分子生物反应、预防疾病进展、延长生存期、提高生活质量和治愈疾病。因此，治疗方案的选择尤为重要，应综合考虑患者的意向、预后、治疗风险以及各种毒副反应，尤其对无条件进行异基因造血干细胞移植和伊马替尼治疗的CML慢性期患者，干扰素联合化疗是一种合理、经济且有效的治疗方法。

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The Comparative Analysis of Interferon Combined with Chemotherapy and Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia

Li Jun，Liu Yingjie
(The 152th Hospital of PLA，Pingdingshan 454150，China)

Objective To compare the efficacy of interferon combined with chemotherapy and imatinib in the treatment of patients with chronic myelogenous leukemia(CML)．Methods The 72 patients newly diagnosed CML in chronic phase with Ph chromosome positive were randomly divided into 2 groups，the interferon combined with chemotherapy group and the imatinib group．The clinical effects were compared between the two groups．Results The effective rates in the two groups were not statistically different(P＞0．05)．The hematologic complete remission rate，the cytogenetic complete remission rate，the complete molecular effect rate and the 5-year survival rate in the imatinib group were higher than those in the interferon combined with chemotherapy group(P ＜0．05)．Conclusion Both interferon combined with chemotherapy and imatinib are the effective treatments of CML in chronic phase．

chronic myelogenous leukemia;imatinib;interferon

R733．72;R730．5

A

1673－5412(2012)04－0286－03

2012－03－12)

李俊(1977－)，男，学士，主治医师，主要从事血液病研究。E-mail:lixiangjunqiu@sina．com