L-焦谷氨酸酯的合成及应用

彭小海，罗 瑾，钟 敏，尤庆亮，喻宗沅

(湖北省化学研究院，湖北 武汉 430074)

L-焦谷氨酸酯是重要的、很有发展前景的手性诱导试剂，具有五元含氮杂环和酯羰基、酰胺基双功能结构，且5个碳原子的反应活性各不相同，因此，L-焦谷氨酸酯可作为理想的手性原料合成大量天然或非天然的手性化合物；同时由于其具有天然保温性能，广泛应用于日化和医药工业领域。

L-焦谷氨酸酯可由L-谷氨酸经加热脱水成环、酯化得到。作者参照文献[1～3]，对L-焦谷氨酸酯的合成方法进行改进，优化了实验条件和后处理方法：酰化之后加入三乙胺(既可作为缚酸剂促进酯化的进行，又可调节反应液pH值)，促使其在温和的条件下反应较短时间得到较高的收率，同时避免产物蒸馏，简化后处理。其合成路线见图1。

图1 L-焦谷氨酸酯的合成路线

1 L-焦谷氨酸酯的合成

1.1 试剂与仪器

L-焦谷氨酸经重结晶纯化，二氯亚砜经重蒸纯化，其它试剂均未经处理。

德国Bruker 400型(400 MHz)核磁共振仪(氘代氯仿为溶剂，TMS为内标)；Nicolet 670型红外光谱仪(KBr压片)。

1.2 方法

1.2.1 L-焦谷氨酸甲酯的合成

将重结晶后的12.9 g(0.1 mol)L-焦谷氨酸和61 mL(1.5 mol)甲醇加入到250 mL四口烧瓶中，搅拌溶解后冰盐浴冷却至0 ℃，缓慢[1滴·(2 s)-1]滴加新蒸的二氯亚砜8.7 mL(0.12 mol)，滴加过程中控制反应温度0～5 ℃。滴毕继续搅拌反应30 min，加入三乙胺调pH值至7～8。撤去冰盐浴，缓慢升温至30 ℃反应，TLC监测原料反应完全时停止反应。减压蒸除体系中的溶剂甲醇、未反应的二氯亚砜以及三乙胺，得到大量白色结晶。用50 mL乙酸乙酯溶解，过滤去除三乙胺盐酸盐，所得滤液加入饱和食盐水(3×20 mL)，分液，上层有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除乙酸乙酯，得到淡黄色油状物。再加入20 mL甲苯，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状物，即L-焦谷氨酸甲酯13.2 g，收率92.3%，纯度99.1%。

IR：νN-H(3240 cm-1)，νC=O(1740 cm-1，1680 cm-1)，ν-C-H(2956 cm-1)，νas-C-H(1382 cm-1)，νs-C-H(1336 cm-1)。1HNMR(CDCl3，400 MHz)，δ，ppm：6.972(s，N-H)，4.263～4.428(m，1H)，3.756(s，3H)，2.206～2.463(m，4H)。

1.2.2 L-焦谷氨酸乙酯的合成

将重结晶后的12.9 g(0.1 mol)L-焦谷氨酸和87 mL(1.5 mol)乙醇加入到250 mL四口烧瓶中，搅拌溶解，室温下缓慢[1滴·(2 s)-1]滴加新蒸的二氯亚砜8.7 mL(0.12 mol)，滴毕加入三乙胺调pH值至7～8，继续搅拌反应，TLC监测原料反应完全后，减压蒸除体系中的溶剂乙醇、未反应的二氯亚砜以及三乙胺，得到大量白色结晶。用50 mL乙酸乙酯溶解，过滤去除三乙胺盐酸盐，所得滤液加入饱和食盐水(3×20 mL)，分液，上层有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到淡黄色油状物。再加入20 mL甲苯，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色结晶，即L-焦谷氨酸乙酯14.1 g，收率89.8%，纯度99.6%，熔点47～50 ℃(文献值48～50 ℃)。

IR：νN-H(3245 cm-1)，νC=O(1746 cm-1，1697 cm-1)，ν-C-H(2986 cm-1) ，νas-C-H(1389 cm-1)，νs-C-H(1350 cm-1)。1HNMR(CDCl3，400 MHz)，δ，ppm：6.116(s，N-H)，4.216～4.269(m，3H)，2.254～2.551(m，4H)，1.295～1.330(t，3H)。

1.3 讨论

对L-焦谷氨酸酯的合成方法进行了改进，以三乙胺为缚酸剂和调酸剂、二氯亚砜为酰化剂，L-焦谷氨酸和醇反应合成L-焦谷氨酸酯，最后加入甲苯作为带水剂直接减压蒸馏得到产物，避免了高温蒸馏纯化，收率达到90%左右。改进后方法条件温和、操作简便，不仅缩短了反应时间而且提高了收率。

2 L-焦谷氨酸酯的应用

L-焦谷氨酸及其甲酯、乙酯是重要的化工原料和医药中间体，广泛应用于精细化工各领域及食品、医药、织物、油墨等领域[3，4]。

2.1 化妆品行业

由于L-焦谷氨酸及其盐、酯、肽等衍生物具有安全、亲和、易渗入皮肤等特性，具有优良的保湿性能，可以防止水分散发、增加湿度而达到润肤丽发的效果，故L-焦谷氨酸酯可用于制备润肤油、雪花膏、洗发精等化妆品。

2.2 医药行业

因L-焦谷氨酸酯结构中存在手性碳，故可作为手性医药中间体，用于合成多种手性药物，如AI-77-B、5-氨基酮戊酸[4]、抗高血压药物阿利克仑[5，6](一种新型的有效的口服非肽类肾素抑制剂，市场前景广阔，预计2015年销售额将达到21亿美元)等。

2.3 其它方面

L-焦谷氨酸酯具有五元含氮杂环和酰胺基、酯羰基双官能团结构特征，且5个碳原子的反应活性各不相同[3]，因而是一种理想的手性原料，既可作为手性拆分剂，用于拆分混旋的西替利嗪等；也可作为手性底物合成天然或非天然的具有生理活性的手性化合物，如葡苷酶抑制剂[7]、Pyrrolizidine类型的生物碱[8]及昆虫信息素——吉尼斯蚁警戒素等。

3 结论

以L-焦谷氨酸为原料、以三乙胺为缚酸剂和调酸剂、以二氯亚砜为酰化剂，合成得到L-焦谷氨酸酯，收率达到90%左右。该法条件温和、操作简便、耗时短、收率高。

[1]杨晓玲，殷树梅.谷氨酸衍生物合成研究进展[J].化工技术与开发，2008，37(9)：19-20.

[2]冯大炎.L-焦谷氨酸的制取及其在日化工业中的应用[J].化学世界，1994，35(2)：100-102.

[3]任君，冯代军，李焰，等.L-焦谷氨酸酯的合成方法研究[J].湖北大学学报(自然科学版)，2000，22(4)：371-373.

[4]王赟，杨郭明，李秀珍，等.(S)-(+)-5-羟甲基-2-吡咯烷酮的合成方法改进[J].化学试剂，2005，27(1)：41-42.

[5]Sedelmeier G.Alternative synthesis of renin inhibitors and intermediates thereof[P].USP 2007/0 208 055 A1，2007-09-06.

[6]刘建茹，刘新月，朱珠，等.抗高血压新药——阿利克仑[J].中国药房，2008，19(28)：2226-2228.

[7]Brena-Valle L J，Sanchez R C，Cruz-Almanza R.Diastereoselective alkylation of 1-benzyl-(5S)-substituted 2-pyrrolidinones[J].Tetrahedron：Asymmetry，1996，7(4)：1019-1026.

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