近距离治疗肿瘤的放射性粒子研究进展

李忠勇,高惠波,金小海,陈大明

(原子高科股份有限公司,北京 102413)

恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一。长期以来,外照射是肿瘤放射治疗的主要手段。放射性粒子近距离治疗是近几十年发展起来的一种新技术,尤其是放射性核素碘[125I]、钯[103Pd]的应用,结合临床治疗计划系统进行布源植入,使得放射性粒子近距离治疗显示出了极强的生命力。该项技术具有低能量、低活度、半衰期短、操作简单、易于防护、安全性好、设备费用低等特点[1-2],在临床治疗上得到了普遍的认可与重视,具有广阔的应用前景[1,3]。

1 放射性粒子近距离治疗肿瘤的发展

自1898年居里夫妇发现镭并用于临床治疗肿瘤以来,近距离放射治疗已有100多年的历史。1901年 Pierre Curie提出近距离治疗(Brachytherapy)术语并为Danlos医生提供少量镭治疗狼疮[4]。1903年Godberg等[5]用镭盐管贴近皮肤治疗基底细胞癌,这可能是放射治疗肿瘤的首创。1914年Pasteau等[6]首次使用镭管经尿道插入治疗前列腺癌,开创了组织间植入近距离治疗的先河。

前列腺癌是放射性粒子近距离治疗的典型病症。1965年美国纪念医院研制成功125I粒子[7],1972年Whitmore等[8]通过耻骨后插植入125I粒子治疗局部和转移性前列腺癌,奠定了近距离治疗的基础。1983年Holm等[9]发明经会阴模板和经直肠超声引导技术,对前列腺癌近距离治疗起到极大的推动作用,奠定了放射性粒子近距离治疗前列腺癌的基础。1987年Blasko等[10]发展了计算机治疗计划系统和B超引导下会阴部模板植入技术,使125I粒子在靶区剂量分布更均匀,周围重要器官损伤更小,粒子分布更趋合理。1987年103Pd粒子在美国进入商业化[11-12],103Pd半衰期16.96 d,初始剂量率是125I的3倍,8周后可以释放95%剂量,生物学上较125I具有明显的优势。目前,早期前列腺癌粒子植入治疗在美国已经成为标准治疗手段。

在其他方面,1957年Freiburg首次报道利用182Ta粒子永久植入治疗脑瘤[1]。1975年日本研制出198Au粒子替代222Rn[13]。2000年之后131Cs粒子进入商业化阶段[14]。

在国内,1998年中国原子能科学研究院解决了粒子焊接技术难题,国产125I粒子问世。同年,谢大业等[15]首次利用放射性粒子治疗肿瘤,至2001年已利用治疗计划系统,开展放射性粒子治疗肿瘤,并取得了较好的疗效[16-17]。2001年王俊杰等[1]首次应用图像引导技术,开创了我国现代粒子治疗时代。同年我国举办“首届放射性粒子组织间近距离治疗肿瘤学术研讨会”,到目前为止,国内有100多家医院开展了相关工作,卫生管理部门正在组织专家进行论证,计划出台相关法规和政策。

2 放射性粒子的种类与选择

用于组织间近距离治疗肿瘤的放射性核素必须满足以下四点要求:(1)核素衰变时放射出的射线对组织有足够的穿透力;(2)核素的半衰期较短;(3)易于制成微型粒子;(4)易于防护[1]。人工合成的2 500多种同位素中半衰期在10 d到100 a之间的有300余种,但是适合用于近距离治疗的核素仅有10余种,主要有125I、103Pd、169Yb、198Au、131Cs、137Cs、192Ir、60Co 等[1,18-19]。常用于组织间近距离治疗的放射性核素及其物理特性列于表1。

不同的放射性核素的物理特征和其在组织中的剂量学分布均差异较大,直接影响对肿瘤的治疗效果。临床上,需要综合核素自身特征和肿瘤细胞生长、修复等因素对放射性核素进行选择[1,20-22]。

用于粒子治疗的核素中,198Au、103Pd、125I等核素释放γ光子和X射线,初始剂量率低,被用作永久植入粒子,其穿透力弱、易于防护、对患者和医护人员的损伤小;226Ra、222Rn等核素早期应用较多,由于衰变时释放高到中能γ射线,并发症发生率高、防护困难、难于进行质量控制等原因,早已被淘汰;192Ir、60Co、137Cs等核素主要用于短暂插植治疗;241Am、169Yb、75Se、145Sm、152Cf等为新型核素,其中152Cf的射线为中子。

表1 常用于组织间近距离治疗的放射性核素的物理特性

3 主要的放射性粒子商品

用于组织间近距离治疗的放射性粒子一般为φ0.8 mm ×4.5 mm,其内部结构可以制成不同的型号式样,各国临床上使用的放射性粒子常见的型号有:AdvantageIAI-125A、IAPd-103A(美国 IsoAid LLC.);PharmaSeedBT -125-1(BT-125-2)、BT-103-3(美国Syncor Pharmaceuticals Inc.);Best?I-125-2301 、Pd-103-2335(美国 Best Medical International,Inc.);ProsperaI-125-Med3631、Pd-103-Med3633(美国 North American Scientific,Inc);IsoSeed?I25.S17(S06)、Pd-103(欧洲 IBt Bebig);BrachySeedI- 125-LS-1、Pd-1(加拿大Draximage,Inc.);OncoSeedI- 125-6711(6702)、EchoSeedI-125-6733(英国 Nycomed Amersham PLC)等。具体式样示于图1,CIAE-6711型125I粒子和125I衰变纲图示于图2。

国内放射性粒子主要是6711型125I粒子。该型号125I粒子直径0.8 mm,长 4.5 mm,包壳钛管壁厚0.05 mm,源芯为 φ0.5 mm×3.0 mm吸附有125I的银棒。125I半衰期为59.43 d,通过电子俘获而衰减并放出特征性的光子和电子,电子被钛管壁吸收,光子主要发射 27.4 keV、31.4 keV的X射线和35.5 keV的γ射线,同时激活的银棒发射22.1 keV和25.2 keV的荧光X射线,125I的铅半减层厚度为0.025 mm,初始剂量率0.08～0.1 Gy/h,适用于杀伤生长缓慢的肿瘤细胞。

图1 常见放射性粒子的结构图

图2 CIAE-6711型125 I粒子和125 I衰变纲图[23]

103Pd粒子在国外已广泛应用,在国内尚未获得批号。103Pd粒子典型结构为 IAPd-103A型,直径0.8 mm,长度4.5 mm,包壳钛管壁厚0.05 mm,钛管中间放置 φ0.5 mm×1.25 mm的银棒,两端各有两颗φ0.5 mm吸附有103Pd的氧化铝或树脂微球。103Pd半衰期为16.96 d,平均射线能量 21～23 keV,铅半减层厚度为0.008 mm,0.06 mm厚的铅片可以屏蔽97%以上的射线,初始剂量率为0.20～0.24 Gy/h,适用于治疗生长快速的肿瘤。

4 放射性粒子近距离治疗肿瘤的优缺点

放射性粒子近距离治疗肿瘤与普通放疗相比具有明显的优势:(1)剂量较低,作用时间较长,能够有效杀伤肿瘤细胞,同时减少对正常组织的损伤;(2)放射性粒子植入肿瘤部位,无屏蔽,局部治疗剂量高;(3)持续照射,对肿瘤细胞破坏更完全,生物效应更高;(4)所用核素一般半衰期较短,能量较低,术后并发症少,且易于防护。

放射性粒子近距离治疗肿瘤具有较高的安全性,也取得了很好的治疗效果,但仍存在一些难点:(1)如何选择放射性核素治疗不同增殖速率的肿瘤,以获得最大的杀伤效应;(2)如何拓宽除前列腺癌的其他实体肿瘤的临床应用;(3)粒子植入手术后存在一定的并发症和不良反应[24-27];(4)进一步深入研究粒子植入治疗与外放疗的合理结合、有效的疗效评价方法等。

5 国内外研究新进展

5.1 新核素粒子

125I和103Pd是应用最多的两种粒子,国内103Pd粒子作为Ⅱ类药物的批号申报正在进行。近年来131Cs、169Yb 、241Am 、152Cf等新核素 引起了广泛关注。131Cs粒子的物理学特征与125I类似,其半衰期更短,对治疗快速生长的肿瘤可能更有优势[24-26];169Y初始剂量率为12.5 cGy/h,光子能量93 keV,与103Pd和125I相比,169Y剂量分布更均匀,周围组织所受剂量更少,但是169Y在300 keV处有一个小的光子峰,影响辐射防护,希望将169Y制成非常小的、活度高的粒子源,取代短暂治疗的192Ir源[18]。241Am、152Cf等核素由于研究并不深入,其临床应用前景如何还需要进一步明确。

5.2 粒子链

粒子链是将放射性粒子和间隔棒依次交替装入粒子管并固定而组成的链状结构,其中粒子管和间隔棒为医用生物降解材料,具体结构示于图3。目前临床应用的多为单个粒子源,植入时先将粒子装入植入针,然后通过定位系统引导插入肿瘤组织,固定植入针中的顶针,将针管慢慢后移,粒子就被推出而留在肿瘤组织中。然后按计划将植入针整体后移,同样的方法植入下一个粒子,直至所有粒子均植入肿瘤组织。由于植入过程中的偏差和患者体位的变化,可能导致一次植入多个粒子或者未将粒子推出植入针的情况,也可能引起粒子在体内位置发生变化,最终导致粒子并未按照计划均匀分布,这种情况在临床上比较常见。国外已经成功研制了粒子链,在植入过程中,一次可将多个粒子植入肿瘤组织,大大减少了植入偏差,更符合巴黎规则,减少操作次数和时间以减轻病人痛苦,实现粒子在肿瘤组织中均匀分布,而粒子链中除粒子外的其他部分均被组织降解吸收或随代谢排出体外。由于粒子管在被降解前对粒子起固定作用,随着植入造成的组织水肿消解、粒子管降解,粒子会随着肿瘤收缩,始终保留在肿瘤组织中,可有效减少粒子迁移。因此粒子链给临床应用带来了极大的方便[27-29]。

5.3 粒子的混合植入

图3 粒子链

放射性粒子近距离治疗的前期研究多是把单种核素粒子植入肿瘤进行实验分析和临床应用,有专家提出125I和103Pd两种粒子可以混合应用。103Pd的半衰期16.96 d,释放50%的剂量只有8.5 d,成为攻击肿瘤细胞的“一线部队”;125I半衰期59.43 d,释放50%的剂量需30 d,正好成为103Pd之后的“第二梯队”。这种基于放射生物学效应的设想还因为103Pd适用于分化差的、增殖快的肿瘤细胞,而125I适用于分化较好、分裂较慢的肿瘤细胞,两种粒子混合应用,可以发挥不同放射性核素的生物学特点[30-31]。但是两种不同半衰期的粒子混合植入瘤体也有不可避免的缺点,若在使用临床存活剂量的125I粒子治疗的同时,混合植入103Pd粒子,将会增加对肿瘤细胞的杀伤力,但是在103Pd粒子剂量分布的主要部位,生长缓慢的肿瘤细胞的存活几率可能会增加;另一方面,若在使用临床存活剂量的103Pd粒子治疗肿瘤的同时,混合植入125I粒子,那么在125I粒子剂量分布的主要部位将会产生放射生物学所谓的“冷点”(即此范围内细胞存活增加),对于生长迅速的肿瘤,“冷点”效应尤为明显[31]。

5.4 复合核素粒子

复合核素粒子是指在同一粒子中含有两种或两种以上核素的放射性粒子,这几种核素的性质一般差别较大,比如103Pd-125I复合粒子。如果将103Pd和125I按照需要封闭在同一粒子中,那么通过合理的计划,在整个肿瘤区域就可以使两者的剂量分布都达到满意的效果,克服混合植入的缺点,从而能更充分地利用两种核素的特性获得最大的杀伤效应,并使不良反应减少到最小。复合核素粒子正处于研究阶段,尚未进入商品化,主要产品设 计有美国专利US20080249398[32]、欧洲专利 EP1846103[33]、原子高科股份有限公司产品,3种复合粒子结构示于图4。

图4 3种103 Pd-125 I复合粒子的结构

6 展 望

放射性粒子近距离治疗肿瘤创伤小,靶区剂量分布均匀,对周围正常组织损伤小,能够提高病变的局部控制率和患者的生存率,有效改善患者的生活质量,在肿瘤治疗中具有重要的地位。在有关粒子的新研究中,粒子链和复合粒子具有更广阔的前景,尤其是复合粒子可以结合多种核素的特性,获得更好的治疗效果,复合粒子的研究与推广必将促进放射性粒子治疗肿瘤的发展与应用,使越来越多的患者从中受益,同时创造更大的经济效益和社会效益。

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