脂蛋白肾病1例报告并文献复习

张 磊，许冬梅，张爱平，王艳侠

脂蛋白肾病（lipoprotein glomerulopathy，LPG）是1987年日本学者Saito等[1]发现并在17届日本东部肾脏病会议上首先报道。1989年Sakaguchi等将该病作为一种独立的疾病命名为脂蛋白肾病。此后该病陆续散见报道，主要分散在亚洲，大多数在日本和中国，发病年龄4～69岁，男女比例为2∶1，多数患者为散发性，少数可有家族性发病。国内自1997年陈惠萍等首次报道[2]。现报告1例并回顾文献复习，旨在对其诊治进行探讨。

1 病例资料

患者，女，7岁。因反复眼睑及双下肢水肿1年入院。患者于2008-12初受凉后出现高热、咳嗽，数日后出现眼睑及双下肢水肿，随即就诊于当地县医院，查尿蛋白3+，诊断为肾病综合征，给予醋酸泼尼松35 mg口服1次/d等药物治疗，效果欠佳，此后在多家医院就诊，继续给予激素、环磷酰胺、环孢素等药物治疗，病情无明显好转，故入笔者所在医院就诊，患者既往体健。入院查体：双下肢中度凹陷性水肿，其余无明显阳性体征。实验室检查：尿液常规：蛋白3+、潜血4+，尿糖(-)、尿比重1.015、尿pH 6.5，镜检：RBC 33.9个/HPF。血常规：HGB 97 g/L，RBC 3.35×1012/L，WBC 6.5×109/L，N 0.625，PLT 282×109/L。 肝功能：TP 45.3 g/L，ALB 28.4 g/L，BUN 4.0 mmol/L，CRE 38 mmol/L，Glu 4.59 mmol/L，UA 363 μmol/L。TCH 7.33 mmol/L，TG 3.95 mmol/L，HDL 1.54 mmol/L，LDL 4.22 mmol/L，ApoA 1.7 g/L，ApoB 1.03 g/L，脂蛋白（a）67 mg/L。 转氨酶、乙肝表面抗原、ESR、CRP、ASO以及风湿病多肽抗体等指标检测均无异常。入院诊断“肾病综合征”。病理：肾穿刺组织可见47个肾小球，体积均有所增大，呈分叶状改变，肾小球系膜细胞及基质轻至中度弥漫增生，肾小球毛细血管管腔弥漫性高度扩张，管腔内均充以大量浅淡嗜伊红的泡沫样蛋白物质形成的栓子，肾小管上皮细胞空泡及颗粒样变性，约有10%肾小管萎缩（图1～3）； 免疫荧光检查见IgA，IgG，IgM，c3，C1q，FRA均阴性；油红染色肾小球毛细血管腔内大量油红染色阳性物质沉积。电镜报告：肾小球毛细血管扩张，襻腔内含脂质成分的、呈层状改变的巨大蛋白栓子，肾间质无特殊病变。诊断脂蛋白肾病。临床处理将激素逐渐减量并停药，给口服辛伐他汀10 mg、洛汀新5 mg等药物治疗。嘱定期复查，禁用肾毒性药物，控制高脂饮食等，出院后患者继续服用药物约6个月，复查病情无明显好转，自行停药，后患者时有头晕、腹痛、水肿等不适。于2011-04患者在外院复查尿液常规：蛋白3+、红细胞3+，尿糖（-）、尿比重1.025、尿pH 5.0。 血常规：Hb 102 g/L，RBC 3.75×1012/L，WBC 5.4×109/L，血小板255×109/L；肝功能：AST、ALT、GGT、ALP 5.2 mmol/L，UA 412 μmol/L；TCH 10.87 mmol/L，TG 6.71 mmol/L，HDL 0.94 mmol/L，LDL 2.22 mmol/L，ApoA 1.18 g/L，总胆红素、直接胆红素、间接胆红素均正常；TP 49 g/L，ALB 28.4 g/L，BUN 6.6 mmol/L，CRE 51 mmol/L，Glu 2.51 g/L，ApoE 22.62 mg/dl（参考值3～5 mg/dl），脂蛋白（a）17 mg/L；CRP、抗“O”、类风湿因子均正常，血沉75 mm/h。建议患者行免疫吸附治疗，患者及家属因经济原因拒绝后出院，目前患者病情稳定。

图1 毛细血管腔高度扩张，内充以血栓样脂蛋白（PAS×400）

图2 毛细血管腔高度扩张，内充以血栓样脂蛋白（Masson×400）

2 讨 论

LPG临床表现无显著特点，多为中至重度蛋白尿，有时表现为肾病综合征，部分病例同时伴有镜下血尿、高血压，血脂的主要改变是血浆ApoE水平的升高，但系统受累的临床表现罕见，动脉粥样硬化、肝功能异常等病变也不常见。因此很多患者血脂改变不突出，若不行肾穿刺活检术，易于漏诊。诊断必须依靠肾组织病理，存在特征性的形态学改变，加之免疫组化染色阳性，即可诊断脂蛋白肾病。LPG的主要病理特点是[2]：弥漫性肾小球病变，毛细血管呈血管瘤样扩张，管腔内充满淡染的颗粒状和空泡状血栓样物质，应用苏丹三或油红O等脂肪染色，血栓样物质强阳性，尤以油红O最敏感。内皮细胞和足细胞肿胀伴有空泡变性，也可见少量脂肪滴，后期系膜细胞和系膜基质增生，并可有轻重不等的插入现象，导致基底膜增厚和双轨征形成，最终出现肾小球硬化，早期肾小管仅见上皮细胞空泡和颗粒样变性，后期伴随肾小球的严重损伤，出现肾小管萎缩，肾间质单个核细胞浸润和纤维化，小动脉管壁增厚。免疫病理检查免疫球蛋白和补体阴性，β脂蛋白和ApoE阳性，主要沉积于肾小球毛细血管腔。电镜下：肾小球毛细血管扩张，充以遍布类脂空泡的蛋白质，内皮细胞和足细胞溶酶体增生，胞浆内也可见类脂空泡。该例肾组织光镜与电镜的改变符合LPG的特征性病理改变，结合其临床表现，诊断明确。

图3 毛细血管内充以脂类物质（油红染色×400）

LPG的发病机制目前尚不完全清楚，根据其特殊的临床病理表现提示其发病可能与脂蛋白特别是ApoE的代谢有关，目前认为ApoE通过与低密度脂蛋白（LDL）受体或低密度脂蛋白相关蛋白结合，介导细胞摄取富含甘油三酯的脂蛋白，对血脂的代谢起重要作用。部分LPG患者有明确家族史，并且移植后可再发，Ishigaki等[3]将ApoE Sendai基因转染到ApoE基因敲除的小鼠，小鼠肾脏可出现类似人类的脂蛋白肾病的表现，因此部分学者认为ApoE蛋白的异常及ApoE基因变异在该病的发生中起了重要作用。目前报道ApoE的基因突变已经有几十种，只有部分ApoE的突变和脂蛋白肾病有关，如ApoE Sendai（Arg145Pro），ApoE Kyoto（Arg25Cys），ApoE Tsukuba（Arg 114 Cys）、ApoE2 Kurashiki（R158P）等[4]。 国内也报道了ApoE Guangzhou（Arg 150Pro）[5]。ApoE的突变对于LPG发病的作用还有很多争议，首先，并非所有ApoE基因突变的携带者均有LPG表现，而相当一部分LPG患者并未发现ApoE基因的突变。其次，Wen等[6]研究发现在ApoE基因敲除小鼠仍可发生与LPG类似的病理改变，表明血浆apoE水平升高可能并非导致脂蛋白肾病的唯一因素。因此，LPG的发病是一个多因素的过程，除了基因表达还可能与转录及蛋白表达水平的多个阶段有关，而肾脏的局部因素也可能起到一定的作用，对LPG发病机制的探讨有赖于进一步的研究。

在治疗方面，激素、免疫抑制剂、抗凝疗法已证实对减轻蛋白尿无效，肾移植后的复发率几乎为100%，因此目前对LPG治疗的重点仍然是对症治疗。降脂治疗是目前普遍接受的治疗方法。但目前对于降脂治疗的有效病例仅有个别报道。药物降脂虽可以改善高脂血症,但对减少蛋白尿改善肾功能并无肯定疗效。当前治疗经验及疗效比较确切的方法是葡萄球菌A蛋白免疫吸附疗法与全血灌流脂蛋白吸附法（DALI），但也不能从根本上抑制脂蛋白栓子的重新形成。国内南京军区总医院报道用葡萄球菌A蛋白免疫吸附疗法治疗13例LPG患者，短期疗效非常显著，但免疫吸附后，蛋白尿仍然倾向于在12个月内返回到基线水平，其中4例患者经重复治疗后仍有显著效果，但重复免疫吸附的治疗效果仍有待于进一步研究[7]。Saito等[2]于1999年总结的全世界32例患者的资料，其中14例患者在起病1至27年后发生肾功能衰竭，可见是呈不断进展的过程，由于缺乏有效的治疗方法，总体上 LPG的预后不良，但是随着新的降脂措施，免疫吸附和DALI治疗的应用，有望逆转或延缓肾功能不全的进展，改善LPG患者的预后。

[1]saito T，0ikawa s，sato H，et al.Liporotein glomerulopathy：renal lipidosis induced by novel apolipoprotein E variants[J].Nephron，1999，83（3）：193-201.

[2]邹万忠.肾活检病理学[M].脂蛋白肾小球疾病.北京：北京大学医学出版社，2006.1.

[3]Ishigaki Y，Oikawa S，Suzuki T，et al.Virus-mediated transduction of apolipoprotein E(ApoE)-sendai develops lipoprotein glomerulopathy in ApoE-deficient mice[J].J Biol Chem,2000,275(40):31269-73.

[4]Tokura T,Itano S,Kobayashi S，et al.A novel mutation Apo EKurashiki(R158P)in a patient with lipoprotein glomerulopathy[J].J Atheroscler Thromb,2011,18(6):536-41.

[5]Luo B,Huang F,Liu Q,et al.Identification of apolipoprotein E Guangzhou(arginine 150 proline),a new variant associated with lipoprotein glomerulopathy[J].Am J Nephrol,2008,28:347-53.

[6]Wen M,Segerer S,Dantas M，et al.Renal injury in apolipoprotein E-deficient mice[J].Lab Invest,2002,82(8):999-1006.

[7]Zhang Xin,Liu Zhihong,Li Shijun,et al.Successful treatment of patients with lipoprotein glomerulopathy by protein A immunoadsorption:a pilot study[J].Nephrology Dialysis Transplantation,2009,24(3):864-869.